重组人生长激素对大鼠脑缺血/再灌注损伤后缺血侧大脑皮质Survivin和 Caspase3表达的影响
3 讨论
脑缺血/再灌注损伤是一种常见的、复杂的病理生理过程。有研究表明[6],脑缺血后随着再灌注时间的延长,缺血侧皮层凋亡细胞数量明显增加,主要分布在梗死灶边缘区,48 h凋亡细胞达到高峰,说明凋亡在脑缺血/再灌注损伤中起重要作用。半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(cysteing aspartate specific protease, Caspase)特别是Caspase3处于凋亡过程的下游阶段,是凋亡过程中的关键蛋白酶,及时抑制凋亡级联反应过程中的关键蛋白酶,挽救缺血半暗带区尚未凋亡的神经元是脑血管疾病治疗的关键。而Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成员,是至今发现作用最强的凋亡抑制蛋白之一,既能抑制细胞凋亡,又能诱导调控神经细胞的有丝分裂及生长周期时相,促进神经细胞增殖和血管生成等[78]。
脑缺血/再灌注损伤能促使缺血侧脑组织Survivin强烈持续高表达。我们实验观察到脑缺血/再灌注损伤后Survivin表达升高,1～3 d达到高峰,随后逐渐降低,至7 d仍有较高水平的表达,提示Survivin在脑缺血/再灌注损伤早期即参与抗凋亡的复杂生理过程。应用rhGH干预后Survivin表达显著升高,说明脑缺血/再灌注损伤早期应用rhGH,可以增加Survivin 的合成和分泌。同时发现,脑缺血/再灌注损伤后Caspase3表达升高,至再灌注1～3 d达到高峰,随后开始下降,至7 d时仍高于假手术组,结果与国内外报道一致,表明脑缺血/再灌注损伤与细胞凋亡存在密切的联系,参与了脑缺血后神经元损伤的病理过程。有研究认为[910],生长激素可能通过NFkappa B 介导的信号转导途径产生抗凋亡蛋白Bcl2 和BAG1,促进细胞存活。也有实验发现[2],心肌缺血/再灌注24 h后生长激素组心肌细胞的凋亡以及凋亡相关基因Caspase3、Cleaved Caspase3蛋白阳性染色细胞数均明显少于心肌缺血/再灌注组。我们研究发现应用rhGH干预后Caspase3表达较对照组显著下降,提示rhGH可能直接或间接通过抑制Caspase3活性,抑制神经元的凋亡。另有研究表明[11],Survivin可能直接抑制Caspase3和Caspase7的活性,阻断凋亡信号诱发的细胞凋亡,从而抑制细胞凋亡,发挥脑保护作用。
综上所述,我们认为脑缺血/再灌注损伤早期应用rhGH治疗,可上调Survivin表达，下调Caspase3表达,抑制神经元凋亡,但其具体的信号转导通道目前尚不清楚,有待进一步研究。
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