浅谈中药新药临床及药学研究用样品的质量控制

　　2.1  样品的制备

　　原辅料的质量控制是保证样品质量稳定的重要步骤。应规定药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量要求等；固定辅料的来源,明确其执行标准、质量要求等。

　　工艺研究一方面需保证药品的安全性及有效性,应结合药效毒理研究及临床实践选择合适的工艺路线及条件；另一方面,需考虑大生产条件下的可行性,应不断放大规模,探索符合实际生产要求的工艺方法及参数。新药研究过程中不同试验所需样品的制备工艺均以工艺研究的结果为基础。

　　质量研究用样品需考虑药材的代表性,对不同产地、采收期、质量要求的药材进行研究,明确保证不同批次产品质量均一的方法。质量研究用样品还需考虑工艺、辅料等对样品质量的影响,进行多批次的研究,考察样品质量波动的规律。在质量标准研究的探索阶段,可采用小规模制备的样品为研究对象。而方法学研究需用中试以上规模的样品；确定含量限度也需要以中试以上规模的多批次样品的实测数据为依据。此外,确定含量限度或检查项的要求时,应对药效毒理研究及临床试验用样品的质量状况,药材质量、工艺情况及稳定性研究结果等进行综合分析,关注不同研究样品之间的差异,关注原料、工艺、贮存时间及条件等对质量的影响。

　　2.2  样品的检验

　　药学研究用样品一般可按质量标准进行检验。应关注自检与省所复核样品的一致性,并明确检验样品的规格、包装、批号等；同时申请多个规格的,应分别检验。

　　2.3  样品的稳定性

　　应在稳定性考察资料中明确直接接触药品的包装材料,包括瓶子、瓶盖、封口材料(如高密度聚乙烯瓶口的密封膜)等。稳定性研究用样品的规格、批次、包装等应与注册申请表的内容一致。必要时可根据需要采用质量标准以外的指标对稳定性进行考察。稳定性研究应采用中试以上规模的样品,并在样品制备完成后的1个月内尽快进行0个月数据考察。建议先进行稳定性影响因素试验,初步确定包装及贮存条件后再进行加速稳定性及长期稳定性试验。

　　2.4  常见问题

　　中药新药的药学研究中,与样品有关的常见问题有：①不同试验研究用样品的包装材料不一致,如省所复核用样品以塑料瓶包装,而稳定性考察用样品以药用铝塑泡罩包装；②未严格控制不同批次样品用药材的质量,使样品的质量波动过大；③中试规模过小,难以反映生产的实际情况,如小规格滴丸的中试规模仅1万粒,制剂总重量还不足1 kg。

　　2.5  其他

　　由于种种原因,部分中药材的地方标准存在着“同名异物”、“同物异名”等现象；此外,部分易混药材的鉴定还有一定困难。当中药新药的处方中用到收载于地方药材标准的药材或易混药材时,建议请有关权威部门进行检验,避免用错药材。必要时可在制剂质量标准后以附注的形式标明所用药材的基原及药用部位等。

　　3  小结

　　在中药新药的临床试验及药学研究的相关试验中,应高度关注研究用样品质量的均一性,加强质量控制。建议在中药新药申请注册的相关试验性资料中,提供与所用样品质量相关的信息,准确反映试验用样品质量的状况,便于新药研究结果的综合分析。建议提供以下具体信息：①制备样品用原料状况,包括药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量标准及检验报告等(批准文号管理的原料需明确来源、执行标准等)。②样品的制备工艺,包括前处理、提取、纯化、制剂等步骤的工艺路线、方法及参数,以及所用辅料的种类及用量等。③样品的质量状况,参照制剂质量标准进行检验的检验报告；必要时提供专门针对特定样品建立的特殊质控项目的检验结果。④样品稳定性资料,包括样品的稳定性及加速稳定性研究资料、包装及贮存条件,以及样品的有效期等。⑤如果使用安慰剂对照,应说明安慰剂制备用原辅料的种类及用量、制备工艺及条件、直接接触样品的包装及贮存条件、微生物检查数据等,并提供安慰剂不会产生相关药效的研究或文献资料,以及采用盲法对安慰剂与试验药品在感官方面(如颜色、形状、质地、气、味等)一致性的评价资料,如测评用表、评分标准等。

　　总之,在中药新药的临床试验及药学研究过程中应关注不同试验用样品质量的均一性,以准确反映新药的安全性、有效性及质量可控性。

【参考文献】
  　[1] 国家食品药品监督管理局.中药注册管理补充规定[EB/OL].http:// www.sfda.gov.cn,2008-01-07.

　　[2] 国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法[EB/OL].http://www. sfda.gov.cn,2007-07-10.

　　[3] 王 停,董润生.一起中药临床试验严重不良事件带给我们的思考[J].中国新药杂志,2008,17(14)：1185－1187.

　　[4] 关德祺,丁安伟.中药临床试验对照使用的安慰剂生产工艺及质量标准的研究[D].南京：南京中医药大学,2006.