关于中药抗抑郁研究的思考

【关键词】  抑郁症；中药研究与开发

目前,在治疗抑郁症的药物中化学药物疗效明显,但也存在着抗抑郁谱窄、不良反应大、易复发等缺点。因此,国内外对传统中药抗抑郁作用的研究越来越重视。虽然有不少文献报道很多单味药和复方具有抗抑郁作用,但研究的深度和广度都不太深入,并且迄今成功开发的疗效显著的中药抗抑郁新药很少。究其原因,除了抑郁症的发病机理复杂、病因尚未明了之外,与中药抗抑郁研究的思路和方法有很大关系。笔者认为,应从以下几个方面加强对中药抗抑郁药的现代研究。

　　1  借鉴抑郁症发病机理的研究成果

　　现有抗抑郁药是依据传统的“单胺学说”发展起来的。该学说认为,抑郁的发生主要与单胺类神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)水平低下有关,抗抑郁药通过直接或间接增加突触间隙中NE、5-HT而发挥作用。第一代抗抑郁药是20世纪50年代发展起来的单胺氧化酶抑制剂,如苯乙肼、异卡波肼和吗氯贝胺等。该类药物的机理是通过抑制神经元线粒体质膜外层的单胺氧化酶,减少胞浆内5-HT的灭活,从而提高胞浆内5-HT的浓度,发挥抗抑郁作用。第二代抗抑郁药是20世纪7O年代开发和应用的三环类抗抑郁药(TCA),代表药有丙咪嗪、阿米替林等。这类药物主要通过阻断5-HT和NE再摄入各自的神经末梢,从而发挥其抗抑郁作用。现在临床上广泛应用的是20世纪80年代后发展的第三代抗抑郁药,以选择性5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRI)为代表,如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。这类药物通过选择性阻断5-HT或NE的再摄取而发挥作用。SNRI治疗抑郁症的疗效与三环类抗抑郁药相当,因其作用的选择性以及对其它受体无拮抗作用,故其不良反应明显少于三环类抗抑郁药。

　　但抑郁症的发病机理十分复杂,随着研究的深入,又不断有新学说出现。近年提出的“神经营养学说”认为,抑郁的发生除了与单胺类神经递质的变化有关外,主要与神经突触可塑性的损害有关[1-2],神经可塑性是治疗抑郁的最重要作用靶标之一,作用于该靶标的药物将可能使抑郁得到根本的治疗。根据该学说,神经可塑性、海马神经发生是目前新型抗抑郁药研究的主要靶标。目前正在研究的药物有：N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、α-氨基羟甲基噁唑丙酸受体调节剂、磷酸二酯酶4抑制剂、抗凋亡蛋白bcl-2调节剂、刺激脑源性神经营养因子产生的药物、神经激肽受体拮抗剂、神经胶质调节剂等。另一个比较认同的学说是“细胞因子学说”,认为抑郁的发生与炎症免疫细胞因子相关[3]。下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和免疫系统作为靶标的研究也受到较大重视,正在研究的有：促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)受体拮抗剂、糖皮质激素受体(GR)调节剂和免疫调节剂等。

　　目前,中药抗抑郁效果大多只是通过实验动物简单的一些活动特征来说明,很少对其作用机理展开深入研究。充分借鉴抑郁症发病机理的研究成果,可以从多角度探讨中药的抗抑郁作用,阐明其作用机理,中药的抗抑郁研究才能取得更大的突破。

　　2  借助抗抑郁化学药物研究的思路和方法

　　化学药物研发的基本思路是根据生理、药理、分子生物学等学科的研究成果,确定治疗靶点与筛选体系,然后筛选有效药物。这一思路与中药研究的思路不尽相同。中医药有自己独特的理论体系,整体观念和辨证论治是其主要特点,也是区别于化学药物的根本之处；中医药研究是从临床实践走向实验,这与化学药物研究的筛选思路也不太一致,但这并不影响借鉴抗抑郁化学药物研究的思路和方法。

　　首先是中药抗抑郁的药效评价方法。现代抗抑郁化学药物已经发展了几十年,开发了很多疗效显著的新药,有一套较科学、客观的药效评价方法和实验方法,所以,可以借此评价各种中药(包括复方)的抗抑郁作用,并进而对中药进行筛选。另外,中药抗抑郁的药效物质基础研究可以借助于现代抗抑郁活性化合物的筛选体系和方法；借助于不同作用途径、不同机理的药理模型深入研究中药抗抑郁的作用机理和量效关系。此外,在药物代谢、毒副作用等方面都有很多可以借鉴的方法。

　　目前,借助抗抑郁化学药研究的方法和思路研究中药的抗抑郁作用还不够深入。在药物筛选方面,迄今国内还没有较好的快速灵敏的筛选系统；动物实验模型比较单调,观察指标的客观性、科学性有待提高,药效评价方法也有待进一步完善；在药效物质基础研究方面,大多只停留在提取物层面上；对中药的作用机理研究进展很慢。所以,很有必要借助抗抑郁化学药研究的思路和方法,加大中药抗抑郁研究的力度和深度,提升中药抗抑郁研究的整体水平。

　　3  加强中医药理论和方剂的现代研究

　　3.1  中医药理论

　　中医学认为,抑郁是情志不畅、气机郁滞所致的一类病证,思虑过度、损伤精气血为主要诱因。临床上常见的辨证分型有肝郁气滞、痰气郁结、心脾两虚、肝肾不足和心肺阴虚等；治法分别是疏肝理气、化痰开郁、补益心脾、滋养肝肾和滋阴补肺；常用的方剂有柴胡疏肝散、半夏厚朴汤、归脾汤、百合地黄汤、越鞠丸、逍遥散等,涉及药物有柴胡、郁金、半夏、厚朴、茯苓、石菖蒲、人参、白术、百合、生地黄等 [4]。在实际临床中,由于每个医师对抑郁的理解不一样,辨证分型也有较大差异,导致用药也不一致,并且随意性较强,影响中药的疗效。所以,很有必要加强对传统理论中“郁”的认识和研究。