基于多组分多靶点理论和高通量筛选技术的民族药物开发创新思路

   
　　高通量筛选技术是20世纪80年代后期发展起来的一种用于寻找新药的高新技术，采用体外方法寻找对特定靶点具有生物活性的化合物，以高效、快速、大规模为主要特点，可克服传统药物筛选方法不能适应大量样品的同时筛选的不足，且有利于从分子与细胞生物学水平上对复方制剂多组分、多靶点的作用机制进行解释［21］。王月华等采用高通量筛选技术，根据方剂的适应证和功能主治，建立多个与疾病相关的体外药物筛选模型，对从方剂中制得的上百段连续组分进行多方面生物活性筛选，经过综合评价，判断有效成分，以有效成分组组成新的复方制剂。继而采用动物模型和体外实验的方法，对新方剂的作用进行药理学研究，并与原方的全成分提取物进行比较，评价中药复方有效成分组的实际效果，并探讨其主要作用机理［5，12］。该研究得到的新药效果良好，中国医学科学院正在将其进行产业化。
   
　　此外，药效的强弱与药效组分剂量配比密切相关，针对中药复方在剂量与药效方面表现出的非线性现象，商洪才等［21］提出基线等比增减法，适用于效应明确、含有两味药的小复方的优化。王睿等［23］进一步提出实验设计(ED)-非线性建模(NM)-多目标优化(MO)的三联法，用三个相关联的环节实现多个药效指标达到综合最优的多目标优化。
   
　　对以上方剂研究现状进行总结，我们发现，大多数研究机构仅限于对中药小复方的研究，如表1所示，以期由简入繁、逐步深入。表1  我国在研代表性方剂药味数量统计（略）

　　3  民族药大复方的研究思路

　　少数民族用药与中医有诸多相似之处，但也独具特色。以藏药为例,许多药方都在25味以上，有的甚至高达百余味，如七十味珍珠丸用药达七十味之多，其成分的复杂程度远在中药之上。如果从两三个简单药味的配伍开始研究，显然不具有现实性。如何快速有效地展开民族药大复方的研究将是我们要突破的瓶颈。我们将依靠现有的设备与技术，从基础工作入手，借鉴中药复方的研究思路，结合民族药的自身特点，对民族药大复方做尝试性研究。具体思路如下：采用化繁为简的方法，用中压或高压制备液相色谱技术将复方水提物进行划段分离，降低研究目标的复杂性，快速制得一系列组分，建立供活性筛选用的样品库。采用体外筛选的方法，克服整体动物实验样品用量大、速度慢、只能进行药效观察的局限，对样品库中的样品进行快速活性筛选，选取活性高、毒性小的各段组分进行组合与剂量配比考察，组成新的组分配伍复方，选用适宜的整体动物模型将其与原方进行对比，最终获得疗效显著提高而毒副作用降低、靶点明确、质量可控的民族新药，并以多组分多靶点为指导对民族新药的配伍原理进行初步阐述。在具体的研究工作中，如何尽量获得庞大方剂的全组分、如何使不同组分得到有效分离、如何大量制备微量组分，以及如何建立科学合理、稳定可靠的体外筛选模型，克服体外环境与体内环境的巨大差异引起的错筛、漏筛现象都将是我们需要攻克的重点难点。
   
　　总之，以多组分多靶点的整合调节思想为指导，采用高新技术，突破常规，加快对民族药物的基础研究与创新民族药物开发，是推动我国医药产业发展的重要潜在力量，也是实现民族医药现代化、国际化的必由之路。

【参考文献】
  　　［1］王 睿,梁鑫淼.中药复方的复杂性特征与方法学探讨［J］.现代中药研究与实践,2004,18增刊:98.

　　［2］Patel AM, Sundt TM 3rd, Varkey P. Complexity science: core concepts and applications for medical practice ［J］. Minn Med, 2008, 91(2):40.

　　［3］张伯礼,王永炎.方剂关键科学问题的基础研究——以组分配伍研制现代中药［J］.中国天然药物,2005,3(5):258.

　　［4］杜冠华.中药复方有效成分组学研究［J］.中成药,2002,24(11):878.

　　［5］王月华,张海霞,李 奇,等.小续命汤有效成分组的高通量筛选研究［J］.中西医结合学报,2006,4(1):64.

　　［6］石任兵,刘 斌,石 钺,等.中药复方化学与创新药物研究［J］.世界科学技术-中医药现代化,2003,5(6):6.

　　［7］张伯礼,王永炎,商洪才.组分配伍研制现代中药的理论和方法［J］.继续医学教育,2006,20(19):89.
　　
　　［8］张伯礼,高秀梅,商洪才,等.复方丹参方的药效物质及作用机理研究［J］.世界科学技术-中医药现代化,2003,5(5):14.

　　［9］梁鑫淼，徐 青，章飞芳.中药现代化研究的几点思考［J］.中国科学院院刊，2004，19（3）：218.

　　［10］梁鑫淼,钱旭红,惠永正.《本草物质组计划》的设想与建议［J］.世界科学技术-中医药现代化,2007,9(5):1.

　　［11］范妙璇,王宏洁,李晓明,等.小承气汤化学成分研究及挥发油成分分析［J］.中国中药杂志,2008,33(9):1027.

　　［12］Li Zhang, Xinrui Cheng, Guanhua Du. A new methodology that improves the neuroprotective properties of the traditional Chinese medicine prescription, NaoDeSheng［J］. Asian Journal of Traditional Medicines, 2007, 2(6):1.

　　［13］丰加涛,徐 青,薛兴亚,等.中药标准组分制备与组分库的构建［J］.世界科学技术-中医药现代化,2006,8(3):95.

　　［14］徐 青,王金成,郭志谋,等.中药组分选择性分离材料研究［J］.世界科学技术-中医药现代化,2006,8(3):74.

　　［15］肖远胜,徐 青,金 郁,等.中药标准组分系统分离制备研究［J］.世界科学技术-中医药现代化,2006,8(3):79.

　　［16］章飞芳,张 峰,薛兴亚,等.中药组分的系统化学表征［J］.世界科学技术-中医药现代化,2006,8(3):85.

　　［17］Kandimalla VB, Ju H. Molecular imprinting: a dynamic technique for diverse applications in analytical chemistry ［J］. Anal Bioanal Chem, 2004, 380(4):587.
　
　　［18］Blom KF, Glass B, Sparks R, et al. Preparative LC-MS purification: improved compound-specific method optimization ［J］. J Comb Chem, 2004, 6(6):874.

　　［19］Strege MA. Hydrophilic interaction chromatography-electrospray mass spectrometry analysis of polar compounds for natural product drug discovey ［J］. Anal Chem, 1998, 70:2439.
　
　　［20］张 岩,徐 青,薛兴亚,等.葛根组分库的构建［J］.世界科学技术-中医药现代化,2005,7(6):62.

　　［21］Mishra KP, Ganju L, Sairam M, et al. A review of high throughput technology for the screening of natural products ［J］. Biomed Pharmacother, 2008, 62(2):94.

　　［22］商洪才,张伯礼,王永炎,等.一种适用于中药小复方配比优选设计方法的建立［J］.中国实验方剂学杂志,2003,9(3):1.

　　［23］王 睿,王永炎,朱建平,等.复方剂量配比多目标优化的ED-NM-MO三联法［J］.中国中医基础医学杂志,2005,11(12):887.