ABCG2基因单核苷酸多态性研究进展
3ABCG2基因SNPs与药动学
ABCG2表达于胎盘、心脏、结肠、小肠、肾、肝等器官，影响着许多药物的体内药动学过程。ABCG2 基因SNPs通过影响ABCG2的表达水平、底物的转运效率、蛋白活性等，对许多药物在体内的药动学发挥着作用。Urquhart等[15]在研究C421A对吉非替尼(gefitinib)的药动学的影响中，发现421A多态是导致ABCG2蛋白活性减弱的原因，同时421A可能会增加药物毒性反应的风险，导致携带此多态的患者腹泻。Zhang等[4]研究发现，421A等位基因导致ABCG2蛋白表达下降会影响普伐他汀(pravastatin)的清除和吸收;同时还发现携带421A等位基因的中国健康男性血液中罗苏伐他汀(rosuvastatin)浓度比ABCG2野生型高约80%。Keskitalo等[16]用32位健康人，其中5个421AA，4个421CA，23个421CC基因型，分别注射单剂量40毫克氟伐他汀(fluvastatin)，普伐他汀和辛伐他汀(simvastatin)，洗脱期为1周。结果显示421CC、421CA基因型携带者血液中氟伐他汀浓度较421AA基因型携带者分别高出72%和97%,421CC基因型携带者血液辛伐他汀浓度比421AA基因型高111%,证明ABCG2基因C421A SNP显着影响氟伐他汀和辛伐他汀内酯的药动学，且对普伐他汀或辛伐他汀酸有显著影响。
ABCG2转运蛋白的底物包括一些药物，因此ABCG2基因SNPs可能会影响携带人群对某些药物的耐药性。Cusatis等[17]体外试验显示421A携带者在细胞表面的蛋白表达降低，健康志愿者的体内试验结果显示携带34GG/421CA的个体柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的药时曲线下面积(AUC)比携带34GG/421CC 的个体的大2.4倍，表明ABCG2单核苷酸多态影响体内药物处置，引起ABCG2在肠道表达的个体差异，遗传性变异可能是药物个体间差异的决定因素。Morisaki等[18]发现，421A对二羟蒽二酮(mitoxantrone)、托泊替康(topotecan)或SN-38耐药性有一定降低。Imai等[10]研究表明421A细胞对二羟蒽二酮、盐酸托泊替康比野生型敏感2~3倍，421A表现为低耐药性;与前面的报道不同，De jong等[2]对84个欧洲患者血样DNA测序，结果发现ABCG2基因C421A对盐酸伊立替康药动学无影响。
4ABCG2基因SNPs与疾病的关系
截至目前，已有成千上万个SNPs在人类基因组中被发现并且被证实可以通过改变相应蛋白质的表达和活性，从而影响人体对疾病或肿瘤的易感性，影响不同类型肿瘤的临床生物学行为。Korenaga等[5]利用DNA探针分析法，分析200个肾细胞癌(RCC)患者和200个健康者的DNA样本，对比患者与健康者的ABCG2基因C421A SNP，结果显示421CC基因型在患者中频率明显高于健康者，表明421A等位基因是肾细胞癌的易感因素。Hahn等[19]人在前列腺癌患者中作生存分析发现ABCG2 421CC基因型携带者15个月生存率较421A等位基因携带者显著降低。王潇潇等[20]研究了ABCG2基因的单核苷酸多态性与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的关系，以156例DLBCL患者作为实验组，376例健康人群作为对照组，统计分析BCRP基因G34A和C421A位点的SNPs分布频率。结果发现实验组421位点CA、AA、CA+AA基因型频率分别为51.3%、10.2%、61.5%;对照组CA、AA、CA+AA基因型频率分别为43.1%、8.8%、51.9%，ABCG2基因421位点基因型CA、AA对比于野生的基因型CC，患弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的风险增加，即A为相对不良因素，这种风险在年轻的病人表现更显著。此外，王潇潇等还发现ABCG2基因G34A和C421A SNPs联合影响DLBCL的预后：G34A位点AA基因型与GG/AG基因型相比生存较差，421位点的CC基因型与较差的生存显著相关。对比于携带34位点(GG+GA)421位点(AA+CA)的基因型，那些带有34AA421CC显示出非常差的生存。胡丽莉等[21]对ABCG2基因SNPs与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)易感及预后的研究结果与王潇潇等的结果一致，同时胡丽莉等对ABCG2基因SNPs与肝细胞肝癌(HCC)的预后分析显示携带ABCG2 34AA基因型的患者比携带G等位基因的患者总生存差，携带BCRP 421CC基因型的HCC患者，其死亡危险度是含有A等位基因患者的2.85倍。
Kim等[22]在预测伊马替尼治疗慢性髓性白血病效果的研究中，229个慢性髓性白血病患者基因分型结果显示，ABCG2(G34A)GG基因型与伊马替尼治疗晚期不良反应显著相关。Woodward等[23]对14783人研究发现C421A与血尿酸水平显著相关，421A使尿酸的转运速率下降53.0%，从而导致血尿酸水平升高，影响痛风的发生，其中在男性中表现更为明显。与上述的研究报道不同，在ABCG2基因SNPs与疾病和肿瘤关系的研究中也存在一些阴性及相反的结果：胡丽莉等[21]构建了包括206个肝细胞肝癌(HCC)患者和265个健康人的病例—对照实验组，用于研究ABCG2基因SNPs与肝细胞肝癌(HCC)易感性。结果发现ABCG2基因C421A和G34A各基因型频率在对照组与HCC病例组差异不显著，证明ABCG2基因C421A和G34A与HCC易感性无关。Gardner等[24]研究发现C421A SNP与前列腺癌的发病率无关联;但ABCG2野生型的前列腺癌生存率明显要比携带421A的患者高，通过转染HEK细胞的研究也证明421A导致PhIP转运下降。Müller等[25]对以色列正常人群和急性骨髓性白血病(AML)患者的研究发现，ABCG2 C421A与AML的易感性和预后均无关; stergaard等[26]在克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)丹麦病例对照研究使用373例CD，541例UC，796例健康人结果显示ABCG2基因SNP与CD和UC无关联。Campa等和Andersen等的研究发现ABCG2 C421A与CRC的易感性无关[27-28]。
5结语
目前对ABCG2基因SNPs的研究结果出现了不一致的现象，例如大部分研究显示ABCG2单核苷酸多态不影响mRNA的表达水平，但也有一些研究证明mRNA水平受到ABCG2单核苷酸多态性影响;在与疾病相关的研究报道中也有类似的现象，例如C421A与前列腺癌的生存率的两个研究结果相反;此外一些ABCG2基因SNPs与肿瘤等疾病易感性的研究显示，ABCG2基因的某些SNPs在不同肿瘤及疾病中发挥着不尽相同的影响。总而言之，有关ABCG2单核苷酸多态性的研究尚属初级阶段，其SNPs对ABCG2功能的影响、药动学以及肿瘤等疾病的影响机制我们依然知之甚少。但是ABCG2单核苷酸多态性的有关研究报告已经显示，ABCG2单核苷酸多态性对疾病预防、诊断和患者药物的筛选的重要性是不可忽视的。ABCG2的药物基因组学研究刚刚起步，需要对其深入研究以了解SNPs对ABCG2功能、药动学以及肿瘤等疾病的影响。
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