黄连活性成分的作用及机制研究进展
3 抗糖尿病作用机制
黄连根茎具有降低血糖的特性，长期以来，在传统中医处方中，用来治疗糖尿病。已有动物实验和临床研究表明作为异喹啉类生物碱小檗碱能够改善高血糖症和改进胰岛素耐受性［15～17］。
3.1 降糖并保护糖尿病大鼠周围神经黄连生物碱特别是小檗碱通过降低糖尿病大鼠空腹血糖、糖化血红蛋白比值和血清甘油三酯和胆固醇水平，提高糖尿病大鼠血浆胰岛素水平。提高坐骨神经感觉和运动传导速度，缩短动作电位潜伏期，调节自由基代谢紊乱，减轻脂质过氧化反应抑制多元醇代谢通路中活性和改善血液高粘状态增加坐骨神经营养因子的表达而改善糖尿病大鼠周围神经功能和结构，保护糖尿病周围神经的病变［18］。
Jiyin Zhou［19］发现小檗碱能够减少糖尿病小鼠的体重，肝重以及降低肝脏重量与体重的比例，能够恢复糖尿病小鼠血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B等的量的增加；同时，高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AI等比正常水平的量减少。且能够增加肝脏中PPARα/δ的表达和减少PPARγ的表达，改善糖尿病小鼠血液和肝脏糖脂代谢。
3.2 改善糖尿病性肾病变糖尿病性肾病变是一种糖尿病微血管并发症，将导致终末期肾脏疾病。小檗碱能通过控制血糖，减少氧化应激和抑制多元醇活化途径来改善糖尿病性肾病变小鼠的肾功能不全［20］。Weihua Liu认为小檗碱能通过P38MARK信号通路途径抑制高糖处理过的肾小球细胞纤维蛋白和胶质原的结合作用，抑制P38MARK磷酸化或通过抗氧化作用影响信号通路，从而改善糖尿病性肾病变［21］。
3.3 防止内皮损伤和增强血管舒张 内皮损伤是导致肥胖、糖尿病、高血压病、心血管等疾病病发的关键因素。小檗碱以浓度依赖性增强离体培养小鼠内皮血管细胞一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化，促进eNOS与热休克蛋白90的联合而增加一氧化氮的产生，且小檗碱还能减弱高糖诱导的活性氧的增加、细胞凋亡、核因子κ-B活性、粘连分子的表达等，从而抑制单核细胞对内皮的黏附。另外，在小鼠主动脉环，小檗碱引出内皮组织依赖的血管舒张和减轻高糖介导的内皮机能异常，通过AMPK信号级联的激活作用介导防止内皮损伤和增强内皮组织依赖的血管舒张［22］。
3.4 减少细胞因子对胰岛细胞的损伤效应Eun kyung Kim［23］研究表明，黄连提取物能够抑制S-亚硝酸-N-乙酰青霉胺 诱导的细胞凋亡，预测黄连提取物的防御作用能够对抗细胞因子诱导的胰岛β-细胞坏死。利用黄连提取物处理体外培养胰岛β-细胞，可明显抑制白细胞介素-1β和γ干扰素诱导产生一氧化氮，其抑制iNOS基因表达的分子机制涉及抑制NF-κB的激活作用。与未受药物刺激的细胞相比，细胞核中白细胞介素-1β和γ干扰素刺激RIN细胞使NF-κB结合活性增加以及p65亚基水平的增加，细胞质中的Iκ-B降解，可知其防御效应减少了NO产生和iNOS表达，从而减少细胞因子对胰岛β细胞的损伤效应。
3.5 调控信号转导通路小檗碱能促进3T3-L1细脂肪细胞分化和降低脂质积聚，其作用与通过促进3T3-L1中PPARα，PPARδ，PPARγ，CDK9，cyclin T1表达相关。RNAi下沉默CDK9基因，3T3-L1中PPARα，PPARδ，PPARγ，CDK9，cyclin T1表达受到抑制，小檗碱具有翻转干扰效应并促进表达的作用，还可部分地通过影响CDK9参与脂肪细胞的分化功能，进而影响PPARs活性，使组织中糖脂代谢活动及相关酶、脂肪因子等恢复至接近常态，最终使2型糖尿病大鼠的糖脂代谢紊乱症状得以改善。因此，小檗碱的降糖调脂作用与其通过调控PPARs/P-TEFb信号转导通路相关［24］。
4 抗菌抗炎作用及机制
黄连是一种很好的清热解毒消炎药，具有广谱抗生素的作用，对革兰氏阳性和阴性细菌，原虫及各型流感病毒，真菌类等均有一定的抑制作用。其体外抗菌活性比小檗碱好，小檗碱、黄连碱、巴马亭、药根碱等4种黄连生物碱均为黄连的抗菌活性成分,抑菌谱相同,但抑菌活性有较大差异，其中小檗碱的抑菌活性最大,黄连碱和巴马亭次之,药根碱最小；4种生物碱对革兰氏阳性菌的抑制活性大于革兰氏阴性菌和酵母菌，对耐药金葡菌(MR)和金葡菌的抑菌能力基本相同，对耐药金葡菌的耐药性具有消除作用［25］。黄连总生物碱、小檗碱、黄连碱均具有防治应激性胃溃疡作用，但黄连碱的作用强度要明显强于黄连总生物碱和小檗碱。
利用不同浓度的小檗碱处理人肠上皮细胞Caco-2，通过测量上皮电位电阻观察细胞紧密连接的完整性，并研究小檗碱对紧密连接和紧接合蛋白形态学方面作用，表明小檗碱能够减少肠上皮细胞的渗透率，推测小檗碱有抗腹泻活性［26］。Cheng ZF认为小檗碱能够抑制甲状腺机能亢进腹泻小鼠胃肠多肽的提升和黏液分泌，从而起到止泻作用［27］。
5 神经调节
已有证据表明，中央多巴胺系统可以介导可卡因的行为强化效应，黄连及其小檗碱可通过调整中央多巴胺系统有效抑制可卡因的行为效应［28］。
6 结语与展望
综上所述，在黄连及其活性成分作用当中，小檗碱应用最广，是黄连活性成分当中最有价值的单体，在抗糖尿病、抗肿瘤、抗菌抗炎等方面都可以发挥很好药效，可见小檗碱是不可或缺的治病良药。但小檗碱与大多数药物一样，具有肝脏的首过效应、存在溶解度低［29］(仅为0.2%)、机体吸收困难、难有效地被输送至病变部位及细胞内等问题，导致其生物利用度低(一般为10%，<25%)，造成病人用药次数频繁，耐受性差，药效差，大大限制其临床应用［30，31］。小檗碱上市及正在研究的制剂不能完全地克服上述存在的问题。因此，研究改进小檗碱的生物利用度，突破体外研究进而转入体内研究，充分发挥药物小檗碱疗效作用，为临床疾病治疗提供有力的支持将是我们今后要集中力量解决的重点难题。
此外，在对乳腺癌MCF-7和结肠癌Lovo细胞的体外研究中发现，小檗碱对MCF-7和Lovo的生长抑制作用弱于黄连总提取物，提示可能存在小檗碱以外的抗肿瘤成分，因此继续探寻筛选黄连其他抗肿瘤活性成分也有重要意义。
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