尸体肾移植术后HCMV病的防治

　　【摘要】　目的　探讨尸体肾移植术后人巨细胞病毒(HCMV)病的防治。　方法　应用HCMV-Ag试验诊断HCMV感染，对1 150例尸体肾移植进行回顾性分析。　结果　组：1989年9月～1997年4月共1 050例, HCMV病45例,治愈30例,死亡15例；预防组：1997年5月～1998年5月共100例，活动性HCMV感染42例，由于进行了预防性治疗，无1例HCMV病发生和因HCMV感染而死亡。　结论　HCMV-Ag试验可以早期诊断活动性HCMV感染，指导HCMV病的有效治疗；对活动性HCMV感染积极进行预防性治疗，能显著减少HCMV病的发生。

　　【Abstract】　Objective　To study the efficacy of prophylactic therapy of HCMV disease for patients underwent cadaveric renal transplantation.　Methods　HCMV infection has been detected by means of antigenemia test in 1 150 patients underwent cadaveric renal transplantation and prophylactic management has bee instituted in 42 patients before renal transplantation.　Results　From Sep.1989 to Apr.1997,HCMV disease was detected after renal transplantation in 45 patients out of 1 050. 30 have been cured of the disease while mortslity occurred in 15 in spite of treatment.From May 1997 to May 1998,active HCMV infection was detected before renal transplantation in 42 out of 100 and appropriate treatment was instituted before transplantation as a prophylactic measure.No HCMV disease oc curred after the renal transplantation and there has been no mortatlity because of HCMV disease.　Conclusions　Detection and treatment of HCMV infection before renal transplantation is very beneficial to the patients and is highly recommended.

　　【Key words】　Kidney　　Transplantation　　Cytomegaloviruses

　　人巨细胞病毒感染是肾移植受者术后最主要的合并症和死亡原因之一，其感染发生率约为70%，其中10%～30%可成HCMV病［1,2］。早期诊断和及时有效的预防性治疗是降低移植术后HCMV病发生率和死亡率的关键。1989年9月～1998年5月，本院共施行尸体肾移植术1 150例，由于采取了综合性诊断防治措施，减少了HCMV病的发生，特别是最近一年来,我们完善了HCMV-Ag试验，对活动性HCMV感染的早期诊断和及时预防性治疗，未再发生HCMV病和因HCMV病而死亡病例。

　　材料和方法

　　一、一般资料

　　本组1 150例，男693例，女457例。年龄9～79岁。术后均采用三联免疫抑制治疗（CsA+Pred+Aza）,术后开始均用MP 0.5g冲击治疗3天，ALG 3支或ATG 100mg诱导治疗3～10天，其中7例患者在术后3个月内因急性排斥应用OKT3 5mg冲击治疗7～14天。

　　二、诊断标准

　　1.潜伏性HCMV感染：无任何临床症状或者确诊临床症状由其它并发症引起， HCMV-Ag试验阴性，但血清HCMV -IgG阳性或HCMV-DNA-PCR检查阳性。

　　2.活动性HCMV感染：无任何临床症状或者确诊临床症状由其它并发症引起，但血清HCMV-IgM阳转或HCMV-IgG升高4倍以上、HCMV-Ag试验和HCMV-DNA-PCR检查均呈阳性。

　　3.HCMV病：临床表现为发热、无痰性咳嗽、呼吸困难、唇面发绀及低氧血症（氧饱和度＜80%），排除其它感染，HCMV-Ag试验和HCMV-DNA-PCR检查阳性。

　　三、临床分组

　　治疗组：1989年9月～1997年4月，尸体肾移植1 050例，按上述诊断标准诊断为HCMV病45例。男35例，女10例。年龄9～64岁。

　　预防组：1997年5月～1998年5月肾移植100例，按上述诊断标准诊断为活动性HCMV感染42例。男31例，女11例。年龄17～68岁。

　　四、临床经过

　　治疗组：45例HCMV病患者均在术后6～16周发病，临床表现为高热、无痰性干咳、关节痛和呼吸困难，其中30例表现为HCMV间质性肺炎，29例出现白细胞减少，32例出现血小板减少。全部病例均按5mg*kg-1*d-1分两次静脉滴注更昔洛韦2～4周，14例同时或改用磷甲酸钠90mg*kg-1*d-1分两次静脉滴注，12例使用呼吸机并将免疫抑制剂用量减半。其它辅助治疗包括丙种球蛋白、白蛋白及解热药等。

　　预防性治疗组：42例活动性HCMV感染患者均给予2.5 mg*kg-1*d-1更昔洛韦静脉滴注，每日一次，直至每周检测一次连续3周HCMV-Ag试验阴性为止，其中6例患者使用更昔洛韦两周，HCMV-Ag 试验抗原性细胞数未见减少而改用磷甲酸钠。

　　五、HCMV-Ag试验［3］

　　应用链菌素生物素标记法（LSAB法），试剂盒购自丹麦DAKO公司。

　　六、统计分析

　　HCMV感染率的比较用χ2检验，HCMV病的发病率比较根据Poisson分布原理直接概率。

　　结　　果

　　治疗组肾移植总例数为1 050例，HCMV感染率为49.9%(524/1 050)，HCMV病的发生率为8.6%(45/524)。对45例HCMV病患者进行治疗， 治愈30例，治愈率为66.7%；死亡15例，死亡率为33.3%。

　　预防组肾移植总例数为100例，HCMV感染率为42%。由于进行了预防性治疗，42例活动性HCMV感染患者无1例发展为HCMV病，无1例因HCMV感染而死亡。两组HCMV感染率差异无显著性(P＞0.05)，HCMV病的发病率两组比较差异有显著性(P＜0.05)。

　　讨　　论

　　一、HCMV在人群中的感染现状

　　HCMV在人群中的感染率为60%～100%［4］，其流行因地区、人口密度和社会状况而有区别。HCMV在健康人群中绝大多数表现为隐性或轻症感染。器官移植术后，由于免疫抑制剂的应用，可产生广泛的感染，其并发症十分严重，死亡率极高。报道，肾移植术后HCMV病的发病率为8%左右，当病情发展至需用呼吸机改善缺氧状况时，死亡率高达90%；HCMV病患者移植肾的3年存活率减少30%［5］。故早期诊断感染，及时进行预防性治疗，防止HCMV病的发生是肾移植术后值得重视的问题。

　　二、HCMV感染的诊断

　　移植时，HCMV血清学阴性的受者(R-)接受血清学阳性的供者(D+)的器官后，所发生的HCMV感染，称为原发性HCMV感染。继发性HCMV感染(D-/R+)是术前受者体内存在潜伏的HCMV，术后由于免疫抑制作用再次活化而引起的感染。受者体内的潜伏感染再次活化加上来自供者的病毒引起的再感染称之为二重感染(D+/R+)［4］。不论何种HCMV感染，临床症状均没有特异性，诊断主要依靠实验室检查。传统的病毒诊断方法如病毒培养、血清学检查等有的繁琐费时，有的敏感性低，不能满足早期诊断和指导临床防治的要求。

　　HCMV-Ag试验通过检测HCMV复制前的即刻早期抗原进行HCMV感染活化的早期、快速诊断，并能根据抗原阳性细胞数进行定量。动态监测，可客观评价治疗效果，选择有效药物和预测预后。文献报道，HCMV-Ag试验检测活动性HCMV感染的敏感性和特异性分别为80%～100%和93%～100%［6］,整个过程需6小时左右，且在HCMV病出现前1周左右即可显示阳性。该方法为HCMV病的防治提供了有力支持。

　　本治疗组应用HCMV-Ag试验动态监测，治愈率为66.7%，与国外报道类似。在预防性治疗组，对42例HCMV-Ag试验阳性的活动性HCMV感染者进行预防性治疗，无1例发展成HCMV病。

　　三、HCMV病的治疗

　　目前治疗HCMV病的药物主要有更昔洛韦(GCV)和磷甲酸钠(PFA),两者抑制病毒的作用机理不同，同时应用有协同作用［7］。GCV为核苷类似物，被HCMV的UL97基因编码的胸苷激酶转变成HCMV-DNA聚合酶的底物类似物，从而抑制病毒DNA的合成，有效率为80%～90%。主要副作用为骨髓抑制。UL97基因突变可引起耐药。PFA为非竞争性HCMV-DNA聚合酶抑制剂，对耐GCV的感染仍有疗效，但肾毒性较大，肾移植术后不作首选用药。

　　本组45例HCMV病患者，开始均应用GCV静脉滴注。在治愈的30例患者中，22例应用GCV有效，8例应用GCV 2周后仍然高热，HCMV-Ag试验阳性细胞数减少不明显，加用或改用PFA后，症状迅速消失，HCMV-Ag试验阳性细胞数逐渐减少直至转阴，并全部康复。PFA对肾脏有毒 性作用，多数人主张慎用，但对严重的HCMV病患者如HCMV性肺炎，特别是对GCV效果差，估计可能产生耐药性者，仍需考虑应用PFA，剂量应严格按肾功能调整。本组死亡15例，多数病例死亡前神志清楚，生命体征尚平稳。10例使用呼吸机后，虽然低氧血症得到纠正，但最后有9例病人因移植肾功能衰竭而死亡。早期高热不退，怀疑诊断的准确性而采用多种抗生素和抗真菌药物；使用呼吸机者应用镇静、止痛及肌松剂引起低血压，结果药物的毒性、药物相互作用引起CsA浓度的升高及肾功能损害而未及时调整抗HCMV剂量，进而出现少尿或无尿，病情突转凶险而死亡。准确的诊断，避免盲目用药，严格按肾功能变化及时调整抗HCMV药物的剂量，尽量减少肾功能损害是提高治愈率的关键。

　　四、HCMV病的预防

　　HCMV病是活动性HCMV感染进一步发展的结果，而活动性HCMV感染多数为潜伏性HCMV感染被活化所致。所以许多患者并不表现出任何症状而成为潜伏感染状态。随着患者免疫力的降低，往往突然发病，一旦发展成间质性肺炎，死亡率极高［5］。但如果在感染早期及发病之前及时治疗,可以控制绝大多数患者发病,甚至可以完全清除体内病毒而治愈。相反，HCMV一旦发病,治疗时间长,所需费用巨大。国外文献报道，肾移植高危受者(D+/R-)术后连续静脉滴注GCV 14～28g，并不能减少HCMV病的发生率［8］。原因是GCV抑制病毒复制，对潜伏和不活动的HCMV无抑制作用，最终病毒的清除有赖于机体本身的免疫力。这种广泛、长期、盲目的预防性治疗，只能增加药物的副作用和诱导耐药性产生，不会产生明显的预防作用。因此,早期准确地诊断，有的放矢的预防性治疗是减轻HCMV感染发病的关键。

　　我们在预防组的100例患者中，应用HCMV-Ag试验每周检测一次，持续监测3个月，对HCMV-Ag试验阳性的42例病人，及时应用GCV和(或)PFA预防性治疗，抗原血症清除率为100%，本组100例病人无1例发展成HCMV病，无1例因HCMV感染而死亡。因此，我们认为： ①HCMV-Ag试验可以早期诊断活动性HCMV感染，指导HCMV病的有效治疗；②对活动性HCMV感染积极进行预防性治疗，能显著减少HCMV病的发生。

　　参　考　文　献

　　1　Metselaar HJ, Weimar W. Cytomegalovirus infection and renal transplantation. J Antimicrob Chemother, 1989, 23∶37-47.

　　2　Prosch S, Kimel V, Dawydowa I, et al. Monitoring of patients for cytomegalovirus after organ transplantation by centrifugation culture and PCR. J Med Virol, 1992, 38∶246-251.

　　3　洪良庆，郑克立，朱兰英，等. 白细胞中巨细胞病毒抗原检测及在肾移植的临床应用. 中华医学检验杂志，1998，21∶33-35

　　4　Van Zanten J, De Leij L, Harmsen M C,et al. Human cytomegalovirus: a viral complication in transplantation. Clin Tranplant,1998, 12∶145-158.

　　5　Patel R, Snydman D,& nbsp;Rubin R, et al. Cytomegalovirus prophylaxis in solid organ transplants recipients. Transplantation, 1996, 61∶1279-1289.

　　6　The TH,Van Der Ploeg M, Van Den Berg AP, et al. Direct detection of cytomegalovirus in peripheral blood leukocytes — a review of the antigenemia assay and polymerase chain reaction. Transplantation, 1992, 54∶193-198.

　　7　Bacigalupo A, Bregante S, Tedone E, et al. Combined foscarnet-ganciclovir treatment for cytomegalovirus infection after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. Transplantation, 1996, 62∶376-380.

　　8　Rondeau E, Bourgeon B, Peraldi M N, et al. Effect of prophylactic ganciclovir on cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant, 1993, 8∶858-862.