血管活性肽水平异常与心功能不全预后
自90年代初，许多学者在调节肽与心功能不全(heart failure,HF)尤其是充血性心衰(CHF)预后方面进行了深入研究，揭示HF预后和转归与某些活性肽平衡紊乱直接相关。本文就此研究进展做简要综述。
1 钠尿肽系统
钠尿肽系统包括心钠素(ANP)、脑钠素(BNP)和C型钠尿肽(CNP)。它们是结构同源的相关肽家族。该类肽平衡紊乱与HF预后有一定关系。
近年研究表明，血浆ANP和N-末端心钠素(N-ANP)升高可以降低左心室功能不全(left ventricular dysfunction,LVD)和急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后长期存活率［1］，同时，无症状HF患者与对照组血浆C-末端心钠素(C-ANP)比较无差异，C-ANP与N-ANP无相关性，但该类患者血浆N-ANP明显升高，有较高特异性和灵敏度［2］。Lerrnan等［2］报道，70例轻型CHF(NYHAⅠ级)患者血浆N-ANP平均升高至243pmol/L，大于540pmol/L者对无症状CHF检测灵敏度和特异性分别达90%和92%；NYHAⅡ级和Ⅲ～Ⅳ级CHF患者血浆N-ANP进行性升高，均值分别为495pmol/L和840pmol/L。这说明血浆N-ANP水平在CHF代偿期即有意义上的升高，而其它激素水平无明显变化。故动态检测该指标可以早期诊断无症状和轻型HF，藉以早期，延缓病程；同时也有利于中、重型CHF患者随访和病情预测。无症状LVD向有症状HF过程中，血浆ANP和N-ANP进行性升高能增加有症状CHF患者病死率［1，3］；无症状LVD患者血浆ANP轻度增加与HF死亡危险性及其临床表现的发展无相关性，血ANP显著升高可能仅在HF演变有水钠潴留症状时出现［3，4］。
近期有资料［1，3］指出，在AMI后HF和慢性BNP成比例显著增加，并高于血浆ANP水平。证实血浆ANP、N-ANP和BNP升高对HF有重要的诊断和预后指标作用；在回归分析和逻辑回归模型上，血浆ANP、N-ANP升高对HF病死率，特别是左心室射血分数有不利预后的指标作用，两者对左心室收缩功能预测性比血浆BNP升高更好；但是除了左心室收缩功能，血浆BNP升高可作为AMI后HF的诊断指标，并对其不良预后有判断作用。
Wei Chi-Ming等［5］分别对20例NYHAⅠ～Ⅱ级轻型和Ⅲ～Ⅳ级重型CHF患者进行钠尿肽系统监测，轻、重型CHF者血浆ANP显著升高，血浆BNP只有中、重型者中度升高，而血浆CNP并无变化。同时放免组化染色发现CHF心室肌ANP、BNP和CNP密度显著增加；心房肌钠尿肽系统含量并不与循环浓度平行，ANP下降，随病情发展BNP密度占优势，CNP也有效增加，但水平低于ANP［5］。CHF状态下，ANP对血管舒张效应明显减弱，但CNP扩血管作用不减弱，这可能与HF时ANP作用外周血管的ANP r-A受体下调，而CNP作用血管的ANP R-B受体不受影响有关，致使CHF患者血浆ANP、BNP升高，而CNP并不升高(motoyuki,1994)。
上述表明，①CHF患者ANP，特别是N-ANP早期即行升高，其进行性升高与病程发展密切相关。②CHF血浆ANP水平与心功能分级相关，ANP愈高，则心功能愈差；Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ级CHF血浆N-ANP均值分别为243、495和840pmol/L，其对应的射血分数分别为49%、44%和27%［2］。③血浆N-ANP比C-ANP水平更能反映CHF的意义，血浆ANP、N-ANP和BNP升高对HF预后有指标作用。④ANP代偿性增加，可减轻心脏负荷，以延缓病程。⑤钠尿肽系统在CHF有联动效应，单纯血浆ANP升高是早期或无症状CHF的诊断指标；血浆ANP、BNP同时升高，即BNP升高可作为有症状CHF的指标；血浆CNP升高并不是CHF的特征。
实验性CHF证明，血ANP单纯性升高有助于早期HF的病理生理性代偿。在急性HF，尽管有动脉高压的刺激，ANP活动足以抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)，并维持钠水平衡(Lee,1989)；在慢性重型CHF，RAS从ANP抑制活动中逃脱，ANP失去代偿性保护，同时ANP和肾素分泌释放增多，表现为失代偿ANP 进一步升高，使心功能恶化，并与心脏压力与心脏肥大正相关［5］。故药用ANP治疗CHF已步入临床。人工合成BNP可作为治疗失代偿CHF患者的有效治疗剂。BNP静脉输注治疗CHF，观察到患者肺毛细血管楔压、肺动脉压、平均动脉压、心房压和体循环血管阻力显著降低；同时拮抗醛固酮、减少心脏前负荷，使心指数、射血分数显著增加，并有运动代偿作用，作用强度与持续时间有剂量依赖性，且无副作用［6，7］。这说明BNP分泌增加或应用BNP可以改善失代偿CHF的血流动力学，为BNP治疗重型CHF提供了依据。
2 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)
近期报道，无症状LVD患者早期血浆去甲肾上腺素(plasma norepinephrine,PNE)水平升高，对心血管病病死率、与HF起病相关病情的发展或急性心肌缺血综合征的预后有重要的判断意义［4］。PNE水平是有症状CHF患者临床病情的一个预后指标，PNE升高则病情趋于恶化，反之，病情缓解，发展缓慢(swedberg,1990)。Benedict等在长达930～960天的规范化调查中报道，不同年龄、性别、病因、程度的CHF，PNE水平升高是最重要的病死率预后因素，并且PNE增加也预示CHF相关症状有加重的危险，需住院治疗；同时发现PNE高于393pg/ml比低于此值者的心血管病病死率(P=?0.02)、各种原因造成HF患者的病死率(P=0.002)、住院患者病死率(P=0.0001)、患者住院治愈率(P=0.005)、HF患者恶化率(P=0.002)和心肌缺血发展率(P=0.001)均显著升高［4］，故无症状CHF患者先期PNE浓度明显升高超过393pg/ml者，即可预测CHF的临床结局不良。微神经血管造影研究已经证实CHF患者交感神经活性与高PNE水平之间有相关性，提示在充血性症状出现之前PNE升高即反映心交感神经活性增加，继以损害生理性血管舒张功能，可以促进HF并发症的发展，进行性增加心脏负荷，损害心肌结构与功能，并促发室性心律失常(Benedicl,1994)。这进一步说明PNE升高对CHF的预后作用。
大多数LVD患者的病因是缺血性心脏病，PNE升高与无症状LVD患者心肌梗死的发展密切相关。这提示有心梗病史或其它缺血现象的HF患者，继心肌缺血发作之后，其病情的发展是更加危险的，设想PNE进行性升高在促进HF发展的同时，也促进心肌缺血综合征的发展［4］。PNE升高引发心肌缺血现象的机理尚不明了，可能与其促进血小板聚集、血栓形成和加快心率而增加心肌耗氧量以及室性心律失常发展的因素有一定关系［4］。故在急性心梗后，长期或短期β受体阻断疗法有助于近期AMI的好转或防止其再发，同时可以减轻或改善HF患者的心功能(CIBIS investigators,1994)。
综上所述，PNE水平的高低对预测无症状LVD患者的进程具有重要的指标作用，调整去甲肾上腺素的释放或作用，可以改善CHF的预后或降低其病死率。
3 肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system,RAS)
许多资料报道，RAS升高对CHF预后有一定的意义。CHF患者血浆和心脏局部RAS活性增加，心肌mRNA活性同时增加，表明RAS亢进与CHF发病及其进展密切相关［8，9］。血浆肾素活性(plasma renin activity,PRA)水平增加与有症状CHF患者病情发展和病死率有相关性，而无症状LVD患者初期RAS很少或不活化，不显示明显的刺激作用，只引起PRA轻度升高，未必与临床病情发展相关；CHF患者PRA升高，可以加强利尿剂的作用；而非利尿剂量治疗时，无症状LVD患者PRA是正常的［4］。内皮功能不全是CHF的早期表现，它介导了血浆及心肌RAS和A iI水平升高，而后者升高又诱发了内皮素的活化，进而在CHF状态下，血浆A iI升高和心脏局部A II及其受体表达增加，与血浆内皮素升高和心肌内皮素及其受体表达增加有协同性，两者对CHF心脏肥大和肺动脉高压(PHTN)形成有重要的病理生理意义［10］。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以改善CHF患者RAS增加引起的有害作用，使心功能得以改善，其已成为CHF治疗的常规药物。联合应用A iI受体阻滞剂和最大剂量ACEI治疗CHF，以完全阻断RAS，可以安全地降低动 脉负荷，进一步改善血流动力学状态，同时适量应用ACEI能稳定心功能和动脉血压，显著降低AMI4周后严重CHF的发病率和病死率［11］。ACEI可刺激CHF心脏合成一氧化氮，故对心功能有保护和改善作用，降低或预防HF进展造成的病死率［12］。Barr等［13］临床观察发现，依那普利能显著降低早期HF患者的血细胞比容和QTc离散现象，并指出这可能是ACEI降低HF病死率的一个重要机理。这些反过来说明RAS活性在HF早期或无症状LVD增加对心功能不全有不良的预后作用，它是HF发病及病情发展的重要因素，早期应用ACEI对抗RAS活性可以延缓CHF的发展。
4 一氧化氮(nitric oxide,NO)
以缺血性心脏病为病因的CHF早期冠脉内皮基础NO合成及释放低下，而中、晚期CHF心肌诱导型NO合酶(iNOS)表达增加。临床实验证实，CHF患者内皮细胞NO基础合成功能受损，引致基础NO依赖性阻力血管舒张功能缺陷，进而促进了PHTN的形成与。CHF患者内皮依赖性舒张功能失常并波及冠脉微循环，衰竭心肌组织微循环亚硝酸盐合成量，即NO释放量明显低于非衰竭心肌组织(但不是正常的)的微血管，这进一步说明CHF存在内皮依赖性NO缺陷。说明CHF早期心肌iNOS表达增加和冠脉内皮性NO缺陷，对CHF有不良的预后作用［14，15］。
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