替罗非班应用于不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死的安全性及有效性评价

                         作者：陈珏，吴元，高润霖，乔树宾

【关键词】  替罗非班

       【摘要】  目的  评价替罗非班在冠心病不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死中与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性。方法  为开放性国际多中心协作研究，我院共入选20例患者。结果  20例患者中男14例，女6例，平均年龄（53.2±7.3）岁。不稳定型心绞痛15例（75.0%），急性非Q波心肌梗死5例（25.0%），有陈旧性心肌梗死8例（40.0%），合并高血压患者8例(40.0%)，高脂血症8例(40.0%)，糖尿病4例(20.0%)，吸烟8例(40.0%)。用药后有  16例患者心绞痛不再发作，有效率达80.0%，其中4例(4/16,25.0%)在停用替罗非班后再发心绞痛。1例有消化道出血，1例有少量咯血，停用替罗非班好转。3例有皮下淤斑，位于输液部位。血红蛋白用药前后比较无明显变化（P>0.05）。1例血小板计数于用药后减少至8.4万，停药后逐渐恢复至正常。停用替罗非班和肝素后 7  例患者施行冠状动脉搭桥术（CABG），4例施行PCI，11例药物治疗。30天随访时无心肌梗死发生，死亡1例。结论  替罗非班在国人中用于不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死是安全和有效的，耐受性良好，无严重并发症发生，与阿司匹林和肝素合用未增加出血并发症。

　　【关键词】  替罗非班；不稳定型心绞痛；非Q波心肌梗死；安全性和有效性
  
　　Evaluation of the safety and efficacy of tirofiban in unstable angina and Non-Q wave myocardial  infarction

　　【Abstract】  Objective  To evaluate the safety and efficacy of tirofiban together with aspirin and heparin applied in patients with unstable anginal pectoris (UAP)  and non-Q wave myocardial infarction(non-QWMI).Methods  This is a multicenter  international open  trial including 20 patients with coronary artery disease on a domestic study.Results  There were 20 cases in tirofiban clinical tral. 15 cases with unstable angina and 5 cases with non-QWMI, and 8 cases had OMI history.Risk factors:hypertention in 8 patients,diabetes mellitus in 4 patients, hyperlipoidemia  in 8 cases,8 patients smoked for many years. Angina relieved in 16 patients  after tirofiban injecting for 48 hours. All patients have no change in RBC  and platelet account, where is no statistical significance before and after using tirofabin. 3 patients got ecchymosis under skin at injecting site.One Patient had hemoptysis, another one had melena. All patients didnt experience such adverse events as severe bleeding. At 30 days of follow-up, there were no MI, CABG or PTCA，but one dead(sudden death).Conclusion  Tirofiban is safe and effect in Chinese patients  with UAP and non-QWMI, there is no severe bleeding when tirofiban is applied with heparin and aspirin.

　　【Key words】  tirofiban；unstable anginal pectoris；non-Q-wave mycardial infarction；safety and  efficacy

    替罗非班(tirofiban)是一种血小板糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲα受体拮抗剂，临床研究已经显示替罗非班与肝素和阿司匹林合用可有效减少不稳定型心绞痛/急性非Q波心肌梗死患者的顽固性心肌缺血发作，并减少急性Q波心肌梗死和死亡。国内有20例冠心病患者参加了不稳定型心绞痛/非Q波心肌梗死患者应用替罗非班的安全性和有效性评价的国际多中心临床研究（A muticenter study to evaluated the safety and efficacy of tirofiban in patients with UAP /non-QWMI），本文对国内参与该试验的20例患者的资料进行分析。

　　1  试验设计与方法

　　1.1  试验设计 

　　本试验为开放性国际多中心协作研究，全球共入选病例894例，我院自1999年7月～2000年12月共入选20例患者进入该研究。

　　1.1.1  试验目的 

　　评价替罗非班与肝素和阿司匹林合用对冠心病不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死患者的安全性和有效性。

　　1.1.2  病例入选标准 

　　（1)  年龄<85岁的冠心病患者；（2)  不稳定型心绞痛患者24h内有心绞痛发作，伴心电图ST段下移≥0.1mV,急性非Q波心肌梗死伴心肌酶学增高；（3)  获患者知情同意。

　　1.1.3  主要排除标准 

　　（1）有治疗禁忌证或可能增加出血机会者：近一年内出血史或活动性出血，明确的凝血异常或血小板减少的病史；（2）持续性收缩压＞180mmHg或舒张压＞105mmHg者或低血压状态收缩压＜95mmHg；（3)主动脉夹层，出血性脑血管病变；(4)近期长时间的心肺复苏、外科手术或外伤、活动性消化性溃疡；（5）严重的心、肝、肾、肺功能不全；(6) 严重的心脏瓣膜病、肥厚性心肌病、限制性心肌病及先天性心脏病，没有控制的严重心律失常；(7) 没有控制的糖尿病或其他内分泌疾病；(8) 严重的实验室检查异常：Cr＞2.5mg／dl，Hb＜11g／dl或血小板计数＜120000／mm3。

　　1.1.4  安全性评价指标 

　　包括出血(TIMI标准)、需要输全血或血小板、自发报告的临床不良事件、实验室检查改变(血细胞和血小板计数等)。

　　1.1.5  终点定义 

　　患者入组后至30天内出现的不良心血管事件包括死亡、心肌梗死、再次PTCA或冠状动脉搭桥术（CABG）作为终点。

　　1.1.6  数据统计分析 

　　均数用（x±s）表示,计量资料间的比较采用t检验；计数资料间的比较采用χ2检验，P＜0.05为检验水准。

　　1.2  试验方法

　　1.2.1  常规检查 

　　入组前２４h内化验血、尿常规、血小板计数、生化全项、凝血酶原时间及活动度、APTT等。描记12导联心电图，了解既往病史及全身体格检查。

　　1.2.2  用药方法 

　　替罗非班负荷量10μg／kg，30min内静脉注入，之后以0.15μg／（kg・min）持续静脉泵入，维持48～108h，稳定48h后可停药。同时应用肝素1000u/h静脉泵入，根据APTT调整肝素用量，APTT维持在60～85s。口服阿司匹林0.15～0.3g/d，分别于用药后6h、 24h、48h、72h、96h及停药时化验血红蛋白、血小板。

　　1.2.3  疗效判定 

　　用药48h后心绞痛不再发作为有效。

　　1.2.4  随访 

　　用药后第30天时电话随访患者有无终点事件发生（心肌梗死、死亡、  CABG或再次PTCA）。

　　1.2.5  不良反应监测 

　　用药过程中严密观察有无不良反应发生，特别观察出血并发症，任何轻度或严重出血（按TIMI 标准）均应在24h之内报告给药物安全监测委员会。1.2.6  药品来源  药品由默沙东公司提供。

　　2  试验结果

　　2.1  临床结果 

　　本试验20例患者中男16例，女4例，平均年龄（53.2±7.3）岁，不稳定型心绞痛15例（75.0%）,非Q波心肌梗死5例（25.0%）；有陈旧心肌梗死病史者（OMI）8例（40.0%）,支架术后1例；合并高胆固醇血症8例（40.0%),糖尿病4例(20.0%)，高血压病8例(40.0%),吸烟8例（40.0%）。16例在应用替罗非班48h后心绞痛消失，有效率达80.0%；4例（20.0%）于用药期间仍反复发作心绞痛，经χ2检验，P＜0.05，表明替罗非班疗效好。

　　2.2  冠状动脉造影及情况 

　　共有11例患者完成冠状动脉造影，其中7例为三支冠脉病变，施行冠状动脉旁路移植术；4例完成冠状动脉支架置入术；9例未行冠脉造影者继续药物治疗。

　　2.3  不良反应 

　　患者无头痛、恶心、眩晕等不良反应；消化道出血和咯血各1例，血小板计数减少1例（8.4万/mm3），停用替罗非班及阿司匹林、肝素后消失；3例有皮下淤斑，位于输液部位，未行特殊处理，停药后逐渐消失。

　　2.4  用药前后血红蛋白和血小板比较  用药前后血红蛋白(12.5±1.1vs12.3±0.9)和血小板（17.4±3.8vs15.4±2.7）比较，无统计学差异，P＞0.05。

　　2.5  终点事件  应用研究药物期间无心肌梗死发生，30天随访时无心肌梗死、再次CABG或PCI等终点事件发生。1例死亡，为心源性猝死。

　　3  讨论

　　替罗非班是一种短效、快速、可逆的静脉用血小板GPⅡb／Ⅲa受体抑制剂，通过阻止纤维蛋白原与GPⅡb／Ⅲa受体的结合，抑制血小板聚集，从而预防冠脉血栓形成引起的急性心肌缺血事件。通过对替罗非班的大型、随机、双盲、主动对照临床试验［1～4］，证明了替罗非班同时合用肝素和阿司匹林，对不稳定型心绞痛和（或）非Q波心肌梗死患者具有良好的疗效，心血管事件发生率明显下降，同时显示了替罗非班与肝素和阿司匹林合用具有良好的安全性和耐受性。本研究的主要目的是在国人中评价替罗非班应用于不稳定型心绞痛/非Q波心肌梗死的安全性和有效性。我院观察20例，治疗心绞痛的疗效达80%，显示了预防急性缺血事件的较好效果；30天随访时无急性心肌梗死和再次PTCA、CABG等终点事件，有1例心源性猝死。资料［1～6］显示替罗非班治疗中最常见的临床不良反应有头痛、呕吐、眩晕等，最主要的不良反应为出血并发症，多见为导管穿刺部位出血和血肿以及皮肤黏膜轻度出血，大出血及危及生命的出血很少见。实验室不良反应多为血小板计数减少、尿中红细胞增多、大便潜血阳性等。本研究中咯血和大便潜血阳性各1例，血小板减少1例，停用替罗非班及肝素后恢复正常；用药前后血红蛋白无明显改变，提示没有严重出血并发症发生。本研究虽然例数少，但仍可显示替罗非班作为一种强效血小板抑制剂，在国人中与肝素和阿司匹林合用，治疗UAP/non-QWMI是安全有效的，且耐受性良好，无严重出血并发症发生。

　　【】

　　1  PRISM-PLUS study investigators. inhibition of the platelet glycoprotein Ⅱb／Ⅲa receptor with Tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction.  N Engl J  Med，1998, 338:1488-1497.

　　2  The PRISM study investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J  Med，1998, 338: 1498-1505.

　　3  Liron M, Theroux P, White HD, et al. Tirofiban in unstable coronary disease. N Engl J Med，1998,339:1163-1165.

　　4  Bedell SE, Graboys TB, Ravid S,  et al. Management of non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med，1998,339:1395-1398.

　　5  Restore Investigators.Six month angiogrphic and linical follow-up patients prospectively randomised to receive either tirofiban or placebo during angioplasty in the RESTORE Trial. J Am Col.Cardiol,1998, 32: 28-34.

　　6  Restore investigators.  Effects of platelet glycoprotein Ⅱb／Ⅲa blockade with tirofiban on aderse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing  coronary  angioplasty. Circulation, 1997,96: 1443-1455.