2型糖尿病胰岛素治疗的经验与教训
【关键词】 胰岛素
胰岛素是很多2型糖尿病，特别是老年糖尿病患者的主要药物。胰岛素治疗的目的是模拟生理胰岛素分泌，满足病人的代谢需求。1998年9月份，我院综合科开始使用诺和诺德公司的人胰岛素产品，至2003年11月份的5 年间，使用的病人不断增加，使用方法不断改善，其可有效地控制血糖，减少或减轻了2型糖尿病患者的并发症。
1 正常人胰岛素的分泌 见图1。
正常人体血糖是依靠两部分胰岛素的分泌调控。第一，基础状态的胰岛素分泌―――使人体在非进餐状态下血糖维持在一个正常的水平。第二，餐时胰岛素分泌（第一时相分泌）―――使人体在进餐后的1h血糖不超过8.3～9.8mmol/L;并在2h后回落到接近于空腹状态的血糖水平。所以正常人血糖波动在很窄的范围。
从这个角度来说，接受胰岛素治疗的病人，不仅要补充餐后胰岛素的不足，还应该重视基础量胰岛素的补充，才能使2型糖尿病人血糖平稳。
在基础状态下（非进餐状态），生理胰岛素的分泌为每小时1U;在高血糖的刺激下，胰岛素的分泌能够达到每小时5U;在低血糖状态下（血糖<1.67mmol/L），内源性胰岛素基本停止分泌。
内源性胰素与外源性胰岛素（诺和灵系列）代谢及分布不同。内源性胰岛素首先通过门脉系统进入肝脏，约50%～60%经肝脏代谢被消除，然后才进入血循环。门脉血中胰岛素水平明显高于外周动脉的胰岛素水平2～3倍。内源性胰岛素在静脉中的半衰期约5～10min。
外源性胰岛素注射后直接进入血循环，半衰期约20min。诺和灵系列有不同的半衰期规格。了解有关胰岛素的基本概念对胰岛素的治疗很重要。
2 2型糖尿病人使用胰岛素治疗的理论基础糖尿病的病程 见图2。
2.1 糖尿病发病情况 60岁以上的老年人占全社会人口10%以上，我国已进入老年社会（西方国家65岁以上才纳入老年人）。老年人糖尿病的发病率逐年上升，宝安区老年糖尿病造成脑梗塞、冠心病占综合科住院病人的33.2%。老年糖尿病人胰腺的B细胞功能紊乱，B细胞凋亡明显于B细胞的新生，常常口服药物无效。
图2 略
2.2 药物治疗情况 每年约有15%的2型糖尿病人口服药物继发性失效。
2.3 不良反应 每年新发现的2型糖尿病人中约有3.5%左右的病人出药物过敏或是其它不良反应。
2.4 治疗原则 “B细胞的休息”概念启示我们，有效平稳控制血糖，有利于B细胞功能的恢复。
3 胰岛素治疗的适应证
（1）2型糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷、高血糖合并各种急性感染;（2）2型糖尿病并发脑中风、心肌梗死、心功能Ⅲ级、糖尿病肾病、尿毒症;（3）2型糖尿病口服降糖药过敏反应或较严重的副作用;（4）2型糖尿病经饮食及口服降糖药治疗血糖未达标;（5）手术或各种应激状态影响血糖及代谢紊乱;（6）妊娠糖尿病人及2型糖尿病人准备妊娠的育龄妇女;（7）全胰切除或坏死性胰腺炎导致胰岛素水平绝对不足引起的继发性糖尿病。
西太区2型糖尿病治疗指南中提出胰岛素治疗适应证可简单概括为:（1）进行合理饮食治疗和口服降糖药物治疗仍然未达到良好控制目标的患者;（2）口服降糖药继发失效患者;（3）难以分型的消瘦糖尿病人。
4 胰岛素使用的方法:补充治疗，替代治疗
4.1 胰岛素补充治疗 在口服降糖药治疗的基础上联合胰岛素。近几年来由于胰岛素剂型的，中效及长效人胰岛素的面世，使这一方案更接近生理性模式。三餐口服降糖药，睡前注射一次中效或长效胰岛素，使全天血糖（餐前及餐后2h血糖）均达标。这一方案操作简单、快捷、不需住院，病人依从性高。
4.1.1 具体使用方法 （1）继续口服原有的降糖药物;（2）晚上睡前（10pm）皮下注射中效诺和灵N。诺和灵N的初始剂量为0.2U/kg体重，监测血糖，根据早餐空腹血糖调整睡前胰岛素用量;（3）3天后调整剂量，每次调整2～4U（增加或减少），使空腹血糖控制在4～8mmol/L为满意。
4.1.2 理论依据 空腹血糖升高的原因是夜间肝糖产生过多，夜间药物作用减弱。睡前10pm注射诺和灵N，其达峰时间是在注射后5～8h，恰好在黎明时血糖水平最高的时间段。空腹血糖达标，餐后2h血糖仍高，可以增加诺和龙及α-糖苷酶抑制剂的药物。若餐后血糖满意，此方案可行。如果早餐及中餐血糖控制满意，晚餐后血糖高，提示白天胰岛素分泌不足。因为诺和灵N不能有效持续24h，需在早餐前增加注射一次诺和灵N或诺和灵30R，以提高中餐及晚餐的胰岛素浓度。
如果患者每天注射胰岛素已经超过两次，两次总量也较大（大约达到0.8U/kg・d），提示B细胞功能较差，应该停用胰岛素促分泌剂，可以保留胰岛素增敏剂（文迪雅）或α-糖苷酶抑制剂，将胰岛素的补充治疗改为胰岛素替代治疗。
4.2 胰岛素替代 以胰岛素治疗为主，胰岛素的日使用总量接近生理胰岛素分泌量。在2型糖尿病胰岛素替代治疗的患者应当停止口服降糖药（胰岛素促分泌剂）。由于2型糖尿病患者均存在胰岛素抵抗，故外源性胰岛素的日使用量明显增大。为了避免高胰岛素血症，可以联合口服胰岛素增敏剂或α-糖苷酶抑制剂。在替代治疗中尽量模拟正常人胰岛素的分泌。
具体方法为一天注射2次:早、晚餐前皮下注射预混（短效与中效混合）的诺和灵30R，50R;一天注射3次:早、中餐皮下注射短效，晚餐前皮下注射中效;一天注射4次: 早、中、晚餐前皮下注射短效，睡前皮下注射中效;一天注射 5次:早、中、晚餐前皮下注射短效，早上及睡前皮下注射中效;胰岛素泵治疗:更接近生理胰岛素分泌，减少低血糖发生。
4.3 胰岛素泵，超短效胰岛素（诺和锐）的使用 目前短效胰岛素不足之处是:（1）起效慢，注射后30min才起效;（2）达峰慢，注射后90min才能达峰，无法与人体的生理分泌同步，对餐后血糖的控制不满意。如果加大短效胰岛素餐前的注射量，则下餐前非常容易发生低血糖，而且使用短效胰岛素注射的病人，他们进餐时间要求比较固定，稍不规则，若有延迟可能发生低血糖。所以近两年来综合科使用胰岛素泵的给药方式进行超短效胰岛素―诺和锐的临床观察，治疗效果令人满意。
4.3.1 适应范围 （1）1型糖尿病患者;（2）血糖控制不佳的2型糖尿病患者，尤其是餐后血糖控制不佳的患者;（3）老年糖尿病患者，因为老年患者更易发生低血糖事件;（4）需要灵活的生活方式。
4.3.2 效果 （1）强制性的B细胞休息理论，调整了B细胞的功能，停药3个月内血糖正常;（2）有效控制高胰岛素血症及体重的增加;（3）缓解小血管并发症。
5 胰岛素替代治疗中应注意的问题
5.1 全日的胰岛素剂量 应该能覆盖24h，餐后血浆胰岛素浓度应有高峰，峰值尽可能符合生理模式（一相分泌），2～3h后回落到基础状态，避免下餐前低血糖。
5.2 对于胰岛素抵抗相当严重，但又需要胰岛素替代治疗的2型糖尿病（肥胖型） 不应该随意通过增加胰岛素剂量来控制血糖，以避免外源性胰岛素过量（医源性高胰岛素血症）。对于此类患者，应该固定一个合理的日剂量（0.8～1U/kg・d）。血糖控制不满意应通过饮食控制，适当合理运动，加用胰岛素增敏剂及α-糖苷酶抑制剂。
5.3 胰岛素替代治疗的满意疗效 胰岛素替代治疗患者应该是血糖正常，体重在符合标准或接近标准，才是真正的满意疗效。这就需要进行糖尿病工作。
5.4 胰岛素替代治疗患者的体重 胰岛素替代治疗病人，胰岛素使用量应是0.7～0.8U/kg・d。最大量不可超过1.0U/kg・d。
6 体会
强制性的B细胞休息理论，及500多例2型糖尿病人使用基因合成的人胰岛素治疗实践，体会到2型糖尿病人使用人胰岛素治疗，调整了胰岛B细胞的功能，延缓了胰岛B细胞的凋亡，有利于胰腺功能的恢复，不会产生胰岛素抵抗，不会对胰腺造成损害。
口服降糖药治疗的2型糖尿病人，血糖控制不满意，不要盲目增大降糖药物的剂量。在饮食控制、适当运动的前提下，尽早进行外源性人胰岛素补充治疗，模拟生理胰岛素分泌，有利于保护胰岛B细胞功能。
对于老年糖尿病人，病程较长，常常合并心脏、肾脏、脑等重要器官损害，建议尽早进行外源性人胰岛素替代治疗，有利于血糖控制，减缓重要器官的损害，延长患者寿命。
