过氧化物酶体增殖物激活受体与动脉粥样硬化
【关键词】 过氧化物酶
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一种核受体，1990年首先由Issemann等 ［1］ 描述，随着研究不断深入，人们发现PPAR的作用非常广泛，涉及到脂代谢、糖代谢和细胞发育过程等，并对动脉粥样硬化的发生起着很重要的作用。
1 过氧化物酶体增殖物激活受体的结构和功能
过氧化物酶体增殖物激活受体有三种异构形式，即α、β和γ型，广泛分布于人体，人类PPARα有468个氨基酸残基，而PPARβ和PPARγ分别为441个及479个氨基酸残基。与其他类固醇超家族一样，PPAR在4个功能区内有5～6个结构域，其中C区是DNA结合部位，E区是配体结合部位，它对激素信号传导到转录激活起着非常重要的作用。激素与PPARγ结合可调节A区的氨基端和配体结合区的羧基端之间的分子内信号传播。PPARγ激活后，由有丝分裂原激活蛋白激酶介导，可降低A区内丝氨酸残基的磷酸化 ［2］ 。PPARα的磷酸化可能对受体配体的亲和力起着积极影响。PPAR激活后可调节靶基因转录表达。PPAR的激活及其调节过程包括三个步骤:（1）生理性或药理性的配体激活PPAR;（2）PPAR与9顺式视黄酸受体形成异构二聚物，然后与过氧化物体增生应答元件相互作用，最后与靶基因的DNA调节序列结合;（3）靶基因的转录激活导致蛋白合成和生物化学反应。
2 过氧化物酶体增殖物激活受体与内皮细胞
动脉粥样硬化早期至关重要的一步就是循环中的白细胞粘附到血管内皮上。这个过程依赖于内皮上的粘附分子和白细胞上的同源配体之间的相互作用，这些粘附分子包括血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、E选择素和P选择素。内皮细胞表面的粘附分子表达增加可进一步促使白细胞聚集在动脉粥样硬化病变部位。炎症介质如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1可诱导内皮细胞表面的粘附分子表达 ［3］ 。内皮细胞表达PPAR，PPARα激动剂非诺贝特和WY14643通过抑制核因子-κB降低细胞因子诱导血管细胞粘附分子-1的表达，从而减少单核细胞粘附到内皮细胞上，而PPARγ激动剂没有这一作用。而Simon等报道PPARα和PPARγ激动剂都能够抑制单核细胞粘附和抑制人体主动脉内皮细胞的血管细胞粘附分子-1的表达，除15d-PGJ2外，其余的激动剂对中性白细胞的粘附及E选择素的表达没有作用，说明PPAR激动剂能够抑制慢性炎症，从而防止动脉粥样硬化的形成。
3 过氧化物酶体增殖物激活受体与单核/巨噬细胞
业已证实PPAR在白细胞中也有表达。Ricote等报道腹膜巨噬细胞有很高的PPARγmRNA的表达，用干扰素γ对这些细胞处理后，可诱导一氧化氮合酶、一氧化氮及其他炎性物质如明胶酶B的分泌明显增加。当这些细胞用PPARγ配体15d-PGJ2和高浓度的TZD BRL49653干扰后，诱导型一氧化氮合酶、一氧化氮及明胶酶B均减少;笔者认为PPARγ可通过反抑制负调节其他转录因子如核因子-κB和活化蛋白-1，从而抑制细胞因子诱导的金属蛋白酶-1和明胶酶B的表达。Jiang等最近也报道，用脂多糖或肿瘤促进剂PMA刺激人体单核细胞，很快诱导出炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1B;而PPAR的配体如曲格力酮、15d-PGJ2和非类固醇消炎镇痛药可强烈抑制细胞因子的产生，这些PPAR激动剂降低由PMA诱导的细胞因子而不降低由脂多糖诱导的 细胞因子。因此，PPAR-γ的激活可通过单核/巨噬细胞抑 制炎性细胞因子的产生。特别重要的是，Marx等 ［4］ 发现在单核/巨噬细胞中PPARγ激活可阻止金属蛋白酶的活性，防止动脉粥样硬化斑块破裂。
4 过氧化物酶体增殖物激活受体与炎症介质
许多研究表明，接受非诺贝特的病人，不仅降低了血脂，而且血浆中C反应蛋白、纤维蛋白原及白细胞介素-6也降低了。Devchand等发现了白三烯B4是PPARα的配体，PPARα的激活可导致白三烯B4分解，限制炎症反应。因此，PPAR的激活对动脉粥样硬化的并发症如心肌梗死和斑块破裂具有保护作用。PPARα对花生四烯酸代谢的环氧酶阶段进行抑制是PPAR激动剂在内皮细胞抑制炎症的另一个机制，环氧酶-1在多数细胞表达，而环氧酶-2在炎症阶段很快地被生长因子和细胞因子所诱导。PPAR激活后对环氧酶-2进行负调节而不会对环氧酶-1产生影响，从而抑制了前列腺素的合成。如同PPARα一样，PPARγ也有抗炎活性。PPARγ可抑制单核/巨噬细胞分泌白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α ［5］ ，这些细胞因子拮抗PPARγ的脂肪生成作用，反之亦然。在脂肪细胞，PPARγ激活后，可下调TNFα受体和苗条素，与脂肪组织对照，单核/巨噬细胞可产生相当大量的前列腺素D2来增强PPARγ的功能，药物性的PPARγ配体如格列他唑可模仿15d-PGJ2的功能。有趣的是，PPARγ不会减少由脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α的产生，证明由脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α的产生是一个急性过程，不被PPARγ所调控 ［6］ 。PPARγ的配体-非类胆固醇消炎药，在用量相当大时可以减少由单核细胞产生的细胞因子，这个量远远超过抑制环氧酶的量，因此可以解释为什么在慢性炎症（如风湿性关节炎）大剂量非类胆固醇消炎药效果更好。综上所述，PPARγ的表达增加既可导致保护作用也可导致有害作用，这两者之间的平衡机制尚未明了，因此目前尚难明确是PPARγ的激动剂或是拮抗剂对动脉粥样硬化的防治有益。氧化脂酸代谢途径可产生PPAR介导的有害作用的配体，说明使用PPARγ配体同时给予抗氧化治疗，可能会削弱
以PPARγ为介导的药物的有害作用。
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