脑小血管疾病患者血清同型半胱氨酸水平的临床研究

【摘要】  目的：探讨同型半胱氨酸(Hcy)水平与脑小血管疾病（SVD）的关系，了解SVD的危险因素。方法：腔隙性脑梗死患者（LI）96例，根椐腔隙数目分为单发性腔梗组(SLI)和多发性腔梗组(MLI)，根据脑白质疏松（LA）有无分为LA组和无LA组；大动脉粥样硬化性脑梗死(AI)组患者78例和对照组35例，比较各组之间的患者tHcy水平，评价tHcy水平和LI的传统危险因素的关系。结果：脑梗死患者血清tHcy水平显著高于对照组(P＜0.01)，LI组与AI组之间差异无显著性（P＞0.05）；MLI组患者tHcy水平高于SLI，LA组患者则高于无LA组，差异有统计学意义(P＜0.01)。LI患者tHcy水平与传统危险因素等各指标无相关性。经多因素logistic回归和ROC曲线分析，tHcy（OR=1.335,Az=0.882）是LI的较强的预测指标，同时tHcy(OR=1.063)也是脑白质疏松症的危险因素。结论：高tHcy与LI及其脑白质疏松症有关，是SVD的一个重要的危险因素，至于Hcy在SVD的致病机制有待于进一步研究。

【关键词】  脑梗死；同型半胱氨酸；脑小血管疾病

　　Serum Total Homocysteine Concentrations in Cerebral Small?Vessel Disease　　
　　Abstract：Objective To study the relation between homocysteine (Hcy) levels and cerebral small?vessel disease (SVD),and atherosclerotic risk factors.Methods The subjects comprised patients with lacunar infarction (n=96)、atherothrombotic infarction (AI) (n=78)、without infarction (n=35).96 lacunar infarction were divided into subgroups:single large infarction (SLI) and multiple large infarction (MLI)；Infarction with leukoaraiosis (LA) and Infarction without LA,according to brain  MRI findings.The relations between tHcy and traditional atherosclerotic risk factors were analyzed.Results tHcy level in patients with infarction was higher than that in patients without infarction (P＜0.01),but their level had no difference between lacunar infarction and atherothrombotic infarction （P＜0.05）.tHcy level was higher in MLI than that in SLI,which in LA than that in without LA (P＜0.01).Relations between tHcy and hypertension, diabetes,blood lipid,smoking were not significant.By multivariate regression and ROC analyses,tHcy （OR=1.335,Az=0.882） was an stronger marker to predict lacunar infarction,particularly with LA （OR=1.063）.Conclusion Hyperhomocysteine were related to lacunar infarction and leukoaraiosis.It suggested that high level of tHcy may be important risk factor of cerebral small?vessel disease,and the mechanism involvled in cerebral infarction was still to elucidate.
　　
　　Key words： Cerebral infarction;Homocysteine;Cerebral small?vessel disease
   
　　脑小血管疾病（Small Vessel Disease,SVD）指的是供应深处脑白质和基底节等深穿支细小动脉闭塞的病理改变，临床上最常见为腔隙性脑梗死(LI)或伴脑白质疏松症。LI在临床上常见，早期症状不明显，甚至可在健康老年者发现无症状的腔隙性AI及脑白质病变。据流行病学，LI占缺血性脑卒中的20%~78%。近年来,同型半胱氨酸血症(Hcy)与血管病变的关系日益引起重视。大量临床资料研究表明，高Hcy是缺血性脑血管病重要的独立危险因素［1，2］，但主要探讨的是脑梗死患者的总体水平，涉及的多是脑内外大血管粥样硬化导致脑梗死方面的研究。关于Hcy与脑小血管疾病的相关性研究，目前国内外报道较少。为此，本文针对LI患者的一些临床和实验室资料，探讨患者Hcy水平、传统危险因素与SVD的相互关系。       

　　1  材料与方法

　　1.1  材料

　　1.1.1  研究对象  采集自2004年1月至2005年12月间本院脑卒中住院且病历资料完整的脑梗死患者共174例，其中男117例，女57例；年龄为45岁~85岁，平均年龄为（66.2±13.5）岁。根据临床症状、体征及影像学结果，按TOAST分类标准分组：小动脉闭塞性（腔隙性）脑梗死（LI）96例，大动脉粥样硬化性脑梗死(AI)78例。其中LI根椐头颅MRI所见的腔隙数目分为单发性腔梗组(SLI)和多发性腔梗组(MLI)；按脑白质疏松（LA）有无分为LA组和无LA组。以上病例均符合第四届全国脑血管病学术会议制定的各类脑血管病诊断要点［3］。以同期入住神经内科的45岁以上非脑卒中老年患者为对照组35例，不包括出血倾向疾病、脑血管瘤、动静脉畸形、精神性疾病、严重的肝、肾、心、肺疾病及自身免疫性疾病等，其中男23例，女12例，年龄为45岁~78岁。以上各组之间性别构成比（χ2=0.065，P=0.798）和年龄比较（F=3.002，P=0.051）,差异无统计学意义。临床的基本资料见表1。

　　1.2  方法

　　1.2.1  临床资料  详细询问既往史，记录基本临床资料，经心电图检查、血液检验，测量血压，全面神经系统查体，头颅MRI/TCD/ＭRA影像，再根据各项化验、特殊检查结果进一步明确患者的传统危险因素（包括年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟史、高脂血症）。

　　1.2.2  传统危险因素诊断标准  高血压的标准：患者既往有高血压病史，或者脑梗死急性期后2次血压高于正常值上限(收缩压≥140 mmHg，或舒张压≥90 mmHg)（1 mmHg=0.133 kPa）；糖尿病的标准：既往诊断有糖尿病史，或空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dl）或口服75 g葡萄糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）；吸烟史：烟龄≥5 a，每日平均吸烟10支以上者，不论戒烟是否；高脂血症的标准：空腹甘油三酯＞1.8 mmol/L（160 mg/dl）,或者空腹血清总胆固醇浓度＞5.7 mmol/L（220 mg/dl）。

　　1.2.3  生化免疫指标测定  空腹时采肘前静脉血3 ml，在3 000 rpm/min、4 ℃下离心10 ｍin，分离血清即测。血糖用葡萄糖氧化酶法，血脂用酶法，肌酐用苦味酸法，在日本OLYMPUSAU2700全自动生化仪上测定。血清tHcy用荧光偏振免疫分析（FPIA），在美国雅培AbbottAXSYM免疫分析仪上测定；所有指标及仪器操作均按标准操作规程完成测定。

　　1.2.4  统计学方法  计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料做χ2检验。多均数采用方差分析,变量间的关系用Spearman等级相关分析，血管危险因素分析采用多因素logistic回归分析。当P＜0.05时认为差异有统计学意义。所有数据均采用SPSS 13.0软件包进行统计。

　　2  结果

　　2.1  各组患者的基本临床资料  各组的一般临床资料见表1，发现梗死组在性别、年龄、高血压、高胆固醇症、糖尿病、吸烟、血肌酐等方面差异均无统计学意义，LI组和AI组患者的tHcy水平差异亦无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，仅有高血压和tHcy水平等差异有统计学意义（P＜0.01）。

　　表1  两组CI患者的一般临床特征资料  略

　　2.2  血清tHcy与LI病变程度的关系  65例MLI患者血清tHcy水平为(29.23±14.37) μmol/L，高于31例SLI患者（17.96±7.37） μmol/L；LI中有LA的患者血清tHcy为(28.95±14.89) μmol/L，也高于无LA的患者（18.20±7.44） μmol/L，两组比较差异都有统计学意义（P＜0.01）,但在甘油三酯、胆固醇、血糖等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

　　2.3  血清tHcy与LI传统危险因素的相关性  经Spearman等级相关分析，LI血清tHcy水平与传统危险因素高血压（r=0.082,P=0.424）、糖尿病（r=-0.160,P=0.120）、高脂血症（r=-0.011,P=0.408）、吸烟（r=-0.014,P=0.895）之间无相关性。按有无传统危险因素进行血浆tHcy水平的比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。

　　2.4  血清tHcy对LI的危险性评价  利用逻辑回归分析，将年龄、甘油三酯、总胆固醇、血糖、Hcy及分类变量高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症作为自变量，LI作为因变量全部进入模型，采用逐步回归(向后法)，得出高血压（OR 3.029，95%CI 1.041~8.814），tHcy（OR 1.355，95%CI 1.164~1.578）。用ROC曲线评价这两个变量，发现tHcy的ROC曲线下面积为0.882，而高血压为0.718(见图2)，说明tHcy对LI具有更好的临床价值。以LA作为因变量，逻辑回归后发现，与LA发生较强的相关因素是tHcy(OR 1.063，95%CI 1.019~1.109)、年龄(OR 1.059，95%CI 1.016~1.101)，提示Hcy也是LA的一大危险因素。

　　图1  血清tHcy对腔隙性脑梗死的ROC曲线评价　略

　　3  讨论
　　
　　近年来,高Hcy作为一种动脉硬化的危险因素，与脑血管病变的关系日益引起重视。在AI，国内外许多临床和实验研究一致证实，高Hcy是一种独立的重要危险因素。Hcy在SVD中的作用尚不清楚，由于对脑血管病的病因病理、生化研究及影像学技术的进展，对SVD的相关研究成为临床研究的热点［4，5］。LI及LA都是由于脑小血管病变的结果。尸检观察结果显示，所有LI患者均存在脑的小血管病变，如果LI位于白质深部，几乎100%出现LA。我们通过对96例LI患者等血清tHcy测定，发现病例组LI患者的tHcy水平(24.58±13.12) μmol/L和AI患者(21.89±7.12) μmol/L都显著高于对照组（11.36±2.37） μmol/L（P＜0.01），但LI与AI组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。Eikelboom等［6］对219例首次缺血性卒中患者的病例对照研究，结果也表明由大血管和小血管粥样硬化引起的缺血性卒中患者平均tHcy水平显著高于对照组，而心源性栓塞和其他病因引起的缺血性卒中未见差异性，说明tHcy只与动脉硬化性脑卒中引起的卒中有关。这提示是否考虑tHcy也是SVD的一种独立的危险因素？LA在解剖学证实这是一类由脑深穿支动脉硬化引发的白质病变，由于LA和LI的血管病理基础相似，LI患者的颅脑MRI常有提示LA的存在，并且认为LA与脑深部小血管的慢性病变关系更加密切。我们的资料显示，MLI患者血清tHcy水平显著高于SLI的患者，同时有LA的脑梗死患者tHcy水平则显著高于无LA的脑梗死患者（P＜0.05）。这提示高tHcy与脑梗死的病变程度有关，研究证实［7，8］，Hcy是通过介导血管内皮受损导致小血管病变，发生LI的同时继发脑室周围白质病变。Wong等［9］对血浆tHcy水平与MRI脑白质高信号体积(WMHV)的相关性进行研究。在校正一些血管危险因素后发现,高tHcy水平与WMHV有关,提示血浆tHcy水平是脑白质损害的一种危险因素。关于Hcy与传统危险因素的关系，由于研究对象、方法及目标等多样化，很多研究的结果并不一致，但多数认为高Hcy是动脉粥样硬化性心脑血管病的独立的危险因素。虽然有人指出HCY水平升高可能是与其他危险因素有密切关系的一个因素，或者是疾病的结果。我们用相关分析初步研究LI患者未发现tHcy与高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等传统危险因素之间有相关性，按有无传统因素分组比较患者tHcy水平，亦不存在显著性差别，也说明tHcy与传统危险因素之间无相关性。近年来也发现，部分脑血管疾病患者并不存在一些传统的危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等，而高tHcy血症却占一定的比例，本研究资料LI组患者有11例(11.4%)。因此，我们认为tHcy升高是脑小血管疾病的一个危险因素，但它与AI的联系是否由多因素共同作用的结果仍需进一步研究。众所周知，脑深部穿通支的闭塞是LI最常见的原因，但这种闭塞的病理改变性质一直存在争议。大多数认为玻璃样变性（即高血压性细小动脉硬化）是LI小血管的病理改变。有人提出部分LI患者同时存在小血管动脉粥样硬化，因此少数甚至认为小血管动脉粥样硬化是其主要病理改变类型。通过对LI患者的血管危险因素的逻辑回归分析，发现除了高血压外（OR=3.029,95%CI 1.041~8.814），tHcy（OR=1.355，95%CI 1.164~1.578）也是其中重要的危险因素。虽然高血压的OR值比tHcy高，但意外的发现对于预测LI的ROC曲线下面积，tHcy（Az=0.882）则高于高血压（Az=0.718），说明tHcy对于LI的临床价值更高。从理论上可以解释，Hcy促进和加重动脉粥样硬化，也会进一步造成血压的升高。另外，对LI患者发生LA的多因素逻辑逐步回归后，tHcy和年龄成为LA的重要因素。由于脑小血管病患者常见于老年，临床上无症状或病情较轻，需要高影像学技术［10］要，因此，综合分析包括Hcy在内的血管危险因素，间接推测病理类型，有助于探讨脑小血管病的机制和预防。综上所述，Hcy是一种血管危险因素。近些年来研究又发现Hcy与脑卒中患者的认知能力、血管性痴呆密切相关，补充叶酸和维生素B12等可预防和纠正认知功能的下降［11］。因此，早期发现高Hcy血症，可能是预防脑血管疾病的一个重要内容,tHcy的测定应该与血糖、血脂一样成为脑血管疾病临床常规的检测项目。

【】
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