氯氮平治疗对儿童少年精神分裂症患者血清酶活性影响
作者：周位强，沈琪琳，吕壮伟，张水山
【摘要】 目的:通过对儿童少年精神分裂症患者氯氮平后血清6种常见酶的长期检测，了解用药对患者肝脏功能损害和适应过程。方法：选取未经治疗的首发青少年精神分裂症患者70例，于治疗前和治疗2周、3周、4周、5周、6周及7周以上时，检测患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、γ?谷氨酰转肽酶(γ?GT)、胆碱酯酶(CHE)，并同时于2周、4周、6周、8周采用简明精神病评定量表(BPRS)和副反应量表(TESS)评定疗效和副反应。结果：患者BPRS和TESS量表评分，治疗前后相比差异均具有显著性(P<0.05)，治疗2周与其他周相比差异具有显著性(P<0.05)。ALT和γ?GT第2周显著升高(P<0.05～0.01)，第3周降到与治疗前差异无显著性(P>0.05)，第4周升高，与治疗前相比差异具有极显著性(P<0.01)，然后逐渐下降，与治疗前相比差异无显著性(P>0.05)；LDH第2周至第5周显著高于治疗前(P<0.01)，第6周后逐渐下降至与治疗前差异无显著性(P>0.05)；AST、ALP虽有先增高后恢复至略高于治疗前的趋势，但经比较发现差异无显著性(P>0.05)；CHE治疗前后始终无显著性改变(P>0.05)。治疗第3周与其他周比较 ，ALT差异均具有显著性(P<0.01)；而其他酶的差异无显著性(P>0.05)。结论：氯氮平治疗青少年精神分裂症疗效确切，引起的肝脏损害具有性，且较轻微，随着治疗的深入，人体可以逐渐适应用药状况。
【关键词】 青少年；精神分裂症；氯氮平；酶
The Infection of Serum Enzymes of Hobbledehoy Schizophrenics Who were Treated by Clozapine
Abstract: Objective To test six familiar enzymes of hobbledehoy schizoprenics who were treated by clozapine dynamlyical,according the change of these indexes to find out the damage and the adaptability of the liver function. Methods Choose 70 hobbledehoys who were the first time suffer schizophrenia and had never been treated,measure their enzyme levels before and after 2、3、4、5、6 and 7 weeks of treated,the enzyme including ALT、AST、ALP、LDH、γ?GT、CHE、TBA、T?Bil、D?Bil、I?Bil、TP、ALB、GLO、P?ALB,and then measured the curative effect and side reaction using BPRS and TESS after 2,4,6,8weeks of treated. Results The BPRS and TESS of sufferer had significant difference between before treatment and after treatment(P<0.05).It had significant difference between the first 2 weeks treatment and the other weeks(P<0.05).ALT and γ?GT risen up significantly during the second week(P<0.05～P<0.01).The significant difference dropped to the same as before treatment in the third week,during the fourth week,it rose up primarily,and had higher significant difference than before treatment(P<0.01),and then drop gradually to the same as before treatment afterwards(P>0.05).during second week to fifth week,the significant difference of LDH is higher than before treatment(P<0.01),it drop gradually to the same as before treatment after the sixth week(P>0.05).Although the AST and ALP had the trends of heighten first and then drop to a little higher than before treatment,it had no significant difference(P>0.05).The CHE always had no significant difference compared to it of before treatment(P>0.05). Compare the third week to the other weeks,ALT has significant difference(P<0.01),but the other items has no significant difference(P>0.05). Conclusion It is certain that clozapine has an effect on hobbledehoy schizophrenics,The liver damage it caused had regularity,and was light,God's image can be adapt to the situation gradually with treat deeply.
Key words: Hobbledehoy; Schizophrenia; Clozapine; Enzyme
随着非典型抗精神病药物氯氮平治疗青少年精神分裂症的疗效得到肯定［1］，对其副作用的研究也不断深入，多集中在由于受体结合所致的躯体不适或粒细胞缺乏、糖、脂类代谢紊乱上［2～4］，对青少年肝脏损害报道较少。青少年时期的肝功尚未达到成人的完善水平，易受外来因素的影响和伤害，为此，我们对70例首发青少年精神分裂症患者用药前后6种血清酶进行了动态观察，结果如下。
1 对象与方法
1．1 研究材料 仪器与试剂：北京产 LD24-0．8台式自动平衡离心机，日本产OLYMPUS AU 400全自动生化分析仪。丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AlP)、乳酸脱氢基(LDH)、 γ?谷氨酰转肽酶(γ?GT)、胆碱酯酶(CHE)等试剂盒和标准品及质控物均为英国 Randox公司产品。
1．2 研究对象 选取2005年3月至2006年6月河南省精神病儿童少年科住院患者70例，男41例，年龄13岁～20岁，平均年龄(16．19±2．14)岁，女29例，年龄13岁～19岁，平均年龄(16．20±1．93)岁。符合CCMD?3精神分裂症诊断标准，且首次发病，未采用任何精神病药物治疗，排除心、肝、肾、神经系统等器质性疾病和内分泌性疾病。
1．3 研究方法
1.3.1 治疗方法 入组后采用小剂量用药单一治疗。氯氮平以50 mg/d～100 mg/d。在治疗的1 d～12 d根据患者病情，由临床医师逐渐增加剂量，个体化用药，第2周末达治疗量，为150 mg/d～400 mg/d，平均为(159.8±98.4)mg/d，并持续7周或7周以上，出现药物副作用时，服以安坦、心得安等药物。
1．3．2 实验室测定 采用自身对照的方式，所有患者于入院前、氯氮平治疗后2周、3周、4周、5周、6周、7周及7周以上时间段，采用座姿，顺利抽取清晨空腹静脉血3 ml，待血液凝固后分离血清，离心速度3 000 r／min，离心10 min，利用OLYMPUSAU 400全自动生化分析仪进行检测，采用同批号试剂和标准品及质控品，所有项目均在质量控制范围内，排除高脂血、溶血、高胆红素血标本。要求抽血后2 h内完成全部项目检测，检测温度为37℃。
1．3．3 量表评定 由赋有临床经验的医师，对患者入院前和入院治疗后的2周、4周、6周、8周末进行BPRs量表评定；同时于治疗2周、4周、6周、8周末进行TESS量表评定。
1．4 统计学处理 利用微软 Microsoft Excel统计软件，对患者治疗前后结果的比较进行t检验，差异有显著性，P＜0．05。
2 结果
2．1 临床疗效 按BPRS减分率确定，≥75％为痊愈，≥50％为显著好转，≥25％为好转，＜25％为无效，经氯氮平治疗后，70例患者共有37例痊愈，22例显著好转，6例好转，5例无效，总有效率为84．3％。
2.2 量表评分比较 患者BPRS和TESS量表评分，前后比较差异具有显著性(P＜0．05)，治疗后2周与4周、6周、8周相比较差异具有显著性(P<0．05)，4周、6周、8周相互比较，差异无显著性，结果见表1。
表1 患者BPRS、TESS分值治疗前和治疗后2周、4周、6周、8周相互比较（略）
注：与治疗前比较*P＜0.05；与治疗2周比较#P＜0.05。
2．3 治疗后患者血清酶动态变化 治疗后患者ALT、 AST、 ALP、 LDH、γ?GT、CHE变化趋势，见图1。
图1 治疗前后患者血清酶ALT、AST、ALP、LDH、γ-GT、CHE动态变化趋势（略）
2.4 治疗前后患者血清酶活性比较 患者治疗前与治疗后、治疗第3周与治疗其他周血清酶活性的比较见表2；治疗后各周ALT、AST、ALP、LDH、γ?GT、CHE等酶异常发生率见表3。
表2 患者治疗前和治疗后2周、3周、4周、5周、6周及7周以上血清酶活性相互比较（略）
注：与治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；与治疗3周与比较#P<0.05，##P<0.01.
表3 患者治疗后2周、3周、4周、5周、6周及7周以上血清酶异常发生率（略）
3 讨论
近年来，非典型精神药物氯氮平治疗儿童少年精神分裂症的疗效得到充分肯定［1］，有资料显示［3，5，6］，对于成年精神分裂症患者，氯氮平可导致肝酶异常的发生率达20%～40％，且出现在服药后的14 d～28 d，相对于儿童少年患者缺少相应报道。儿童少年正处在身体发育期，肝脏功能尚未完善，治疗药物的影响应更为敏感。动态观察发现，ALT、AST、ALP、γ-GT，在用药2周时上升至高峰，第3周下降至治疗前水平，甚至略低于治疗前，第4周又升高，第5周以后逐渐下降，7周以后维持在略高于治疗前水平； LDH从第2周开始上升，第4周达高峰，然后逐渐下降，第6周后维持在略高于治疗前水平，而CHE治疗前后无大的波动。与治疗前相比，众多酶中只有ALT、γ?GT在治疗2周、4周和LDH在治疗2周～5周时具有显著性意义(P＜0.05～P<0.01)。临床上应用肝酶多指ALT、AST，本研究在治疗2周～6周时，肝酶异常率为23．1％～33．3％，与报道基本相同［3，5，6］。肝酶的生物学意义较为复杂［7］，ALT属极为灵敏指标，只要肝细胞膜受到理化或生物因素刺激导致通透性增强，即可使血清ALT增加，而AST主要存在于双层膜结构的线粒体内，细胞坏死时才能增高，氯氮平治疗儿童少年精神分裂症所致肝酶异常多发生在第2周、4周，且AST的变化无统计学意义，证明肝脏损害较轻微，患者可暂不治疗，须进行严密观察［5］，随着治疗时间的延长，肝脏具有一定程度的适应。血清γ?GT主要来自肝脏［7］，肝毛细胆管微绒毛及上皮细胞内和肝细胞膜上均有分布，在肝胆汁淤滞、药物诱导时，生成亢进而活力增高，在累及肝脏的中毒病例中，γ?GT灵敏度往往高于转氨酶；另外ALT、γ?GT是检测肝脏功能恢复期的极佳指标，本研究发现，γ?GT改变趋势与ALT极为相似，可能在用药初期个别患者发生的药物诱导，随着治疗的深入，其影响逐步减轻。一般认为成骨细胞的活性及成骨作用与血清ALP活力密切相关［7］，ALP还广泛存在于肝细胞血窦侧和胆小管膜上，本组试验结果不排除肝胆汁淤滞或药物诱导的影响，但这种影响从γ?GT变化分析可能极其轻微，由于儿童少年精神分裂症正处在身体发育高峰期，ALP应显著高于成人，本结果显示，氯氮平可能没有影响患者身体发育。CHE用药前后结果无统计学意义，与国内舒氏［8］报道相同，与其他报道不同［9］，CHE有两大类［7］，一类是真胆碱酯酶(A?CHE)，另一类是拟(假)胆碱酯酶(P?CHE)，根据底物不同来检测，临床上所用商品试剂盒的底物为丁酰胆碱［7］，所测结果基本为P?CHE，可反映肝合成能力，肝实质损害时，P?CHE下降的程度与肝病的严重程度相关。本组实验无一例出现异常，且治疗后略高治疗前，但无统计学意义，可能与所测结果基本为P?CHE有关。提示：氯氮平虽具有抗胆碱酯酶即拟胆碱能副作用，但用常规方式不能检测到A?CHE的改变；氯氮平可使肝合成能力加强，可能包括合成载脂蛋白的能力，从而造成患者脂类代谢紊乱和体重增加。另外，治疗第3周末时ALT活性不是增加，反而低于其他周，原因不明；AST、ALP也有同样趋势，但差异无统计学意义，国内也有相似报道［8］，是否与药物代谢产物或疾病有关，值得进一步研究。
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