甘露醇在脑卒中治疗中的新观念

【关键词】  甘露醇

　　甘露醇因其独特的高渗性脱水及抗自由基的作用［1］，现在已广泛应用于急性脑卒中的。本文就其在急性脑卒中治疗中的新观念综述如下。

　　1  甘露醇的药理作用

　　1.1  药理作用

　　1.1.1  脱水作用  甘露醇口服不吸收，静脉注射后能升高血浆渗透压，使细胞内水分向组织内渗透，使组织间隙水分向血浆转移，引起组织脱水［2］。

　　1.1.2  利尿作用  静注甘露醇约10min产生利尿作用，2～3h达高峰。利尿作用主要与下列作用有关：甘露醇通过其渗透性脱水作用，可增加血容量，提高肾小球滤过率，产生利尿作用；作用于近曲小管，减少钠的重吸收，促进水的排出而利尿；作用于髓袢升支，抑制氯化钠的重吸收而导致肾髓质间质的溶质减少，间质渗透压下降。加之甘露醇还能促进PGI2的释放，可减少肾素释放，扩张肾血管，增加肾血流量，使肾髓质间质的Na+和尿素随血流进入血循环，进一步减少肾髓质间渗透压。当尿液流经集合管时，水的重吸收明显减少［2］。

　　1.1.3  增加肾血流量  甘露醇能扩张肾血管，提高肾小球滤过率，增加肾血流量，此作用与甘露醇促进PGI2分泌和减少肾素分泌有关［2］。

　　1.2  对脑卒中的作用机制  甘露醇治疗急性脑卒中的机制是通过渗透性脱水作用，减少脑组织含水量，用药后使血浆渗透压形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出，使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压的作用。甘露醇还可能具有减少脑脊液分泌、增加其再吸收，最终使脑脊液量减少而降低颅内压的作用［3］。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快地清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，减轻迟发性脑损伤，故近年来已将甘露醇作为神经保护剂用于临床［4］。

　　还有研究［5，6］表明，甘露醇还有几种作用比渗透性脱水作用降低颅内压更为有效。甘露醇可通过暂时的血容量增加作用使脑血流量增加，从而使血液稀释及血黏度下降，改变了细胞的变形性，这些作用促进了组织水平的氧转运，最终使脑动脉血管反射性收缩，从而减少了脑血流量而使脑室内压下降。甘露醇还可减少脑脊液的分泌和抑制其再吸收，最终使脑脊液含量减少，颅内压降低。

　　鉴于上述作用，我们认为甘露醇可直接或间接抑制醛固酮分泌：（1）直接作用：由于渗透性脱水增加血容量，刺激肾小球致密斑压力感受器，使肾素分泌减少，从而抑制血管紧张素及醛固酮的分泌；（2）间接作用：由于甘露醇的快速静点使心房和心室压力负荷增加，从而引起心房利钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP）分泌增多。利钠肽（NP）的主要作用是拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的作用［7］。

　　2  对电解质的影响

　　由于甘露醇能抑制醛固酮分泌，而后者又具排钠保钾作用，所以其排钠作用肯定，但其对钾离子代谢的影响尚存异议。大多数报道，长期使用或使用不当可导致水、电解质紊乱，酸碱平衡失调。其原因李日新［8］分析认为：（1）老年人脑血管病，特别是脑出血患者，大多有意识障碍，在送治过程中可能长时间未获得任何液体；（2）由于颅内压增高而引起频繁呕吐，可导致大量失水；（3）降低颅内压而常用强烈的高渗性脱水剂、利尿剂，使其体内水分排出体外的同时也丧失大量电解质。故老年人长期大量使用甘露醇必然导致水、电解质紊乱。

　　3  对肾功能的影响

　　甘露醇具有预防急性肾功能衰竭的作用。急性肾功能衰竭早期，及时应用甘露醇，通过其脱水、利尿及增加肾血流量作用可迅速消除水肿和排出有毒物质，从而防止肾小管萎缩、坏死及改善肾脏缺血等［2］。Dziedzic T等［9］应用甘露醇治疗51例脑出血患者，无一例产生肾功能衰竭，其结果表明，除原有肾衰竭或糖尿病的患者外，在控制渗透压的前提下应用甘露醇是安全的。陈中和等［10］报道甘露醇日用量100g的90例脑血管病例中无一例发生肾功能衰竭，而每日150～300g的130例中有12例在3～9天后发生急性肾功能衰竭。杜建新等［11］报道，开颅手术后应用甘露醇治疗约3000例，发生急性肾功能衰竭者仅为0.45%。

　　众多报道，甘露醇致肾功能损害的机制可能为：（1）高渗透压对肾小管的损害。甘露醇进入人体后经肾小球滤过，使近球小管管腔内渗透浓度升高，致肾小管细胞内水分外溢，细胞内因脱水、生化代谢障碍而变性以致坏死，细胞内蛋白质及有机成分分解，被动吸收周围水分，引起肾小管细胞肿胀，甚至变性坏死，肾小管梗阻，导致肾功能损害甚至衰竭。（2）生理性小管-小球反馈机制：远端肾小管（致密斑）是根据抵达该部位小管液的流量和成分的变化而对肾小球滤过率起反馈作用的。小管液中排出的总溶质（电解质和非电解质）或小管液浓度增加，均可能成为该反馈道的传入信号。甘露醇可损害水和溶质的重吸收（以髓袢为主，近端小管次之），结果排入远端肾小管的水、钠、钾的量增加，从而刺激远端肾小管的感受器，导致肾小球滤过率的下降而发生急性肾衰竭。（3）也有学者认为甘露醇在肾小管内的高渗透压可使肾血管收缩，肾血流量下降，继发肾小球滤过率下降，最终导致急性肾衰竭。从上述原因分析，甘露醇所致肾衰竭主要环节在于肾小球局部高渗，故应在使用时注意血浆渗透压。黄如训等［12］认为20%甘露醇一次性给予125ml可使血浆渗透压提高32.5mOsm/L，给药250ml可提高血浆渗透压65mOsm/L。当血浆渗透压超过330mOsm/L时就可因高渗血症而损伤神经组织和肾功能，而超过375mOsm/L时细胞代谢中断，出现酸中毒甚至引起死亡。

　　4  对血压的影响

　　脑卒中后血压增高的病例约半数有高血压病史。非高血压病患者脑卒中后出现血压升高，部分是由于颅内压增高引起的代偿性血压增高，即Cushing反应；部分是由于各种刺激所导致的短暂性反应性增高，如焦虑、紧张、“白大衣效应”、缺氧、持续性疼痛、睡眠障碍、使用激素或非固醇类抗炎药物等［12］。当应用甘露醇使颅内压下降时血压也会随之下降，因此通常不使用降压药物［13］。而除此之外,甘露醇尚有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用,此作用在理论上具有持续稳定的降血压作用。因此其是否会降低血管紧张素转换酶抑制剂的降血压作用还需进一步研究商榷。

　　5  对心脏的影响

　　甘露醇对心脏的影响是双重的。甘露醇快速静点可增加心脏前负荷，诱发心衰；同时，心室容量和压力负荷增加时心室肌合成和分泌BNP增加，有利于心衰的［7］。

　　6  临床应用

　　由于各家学者对甘露醇使用的见解不同，所以在其具体应用时也存在分歧。黄如训认为［12］甘露醇的最低有效剂量为每次0.3～0.5g/kg，而最佳有效剂量为每次1.0g/kg，临床常用剂量应为每次0.5～1g/kg，以20%的溶液静脉注射或快速静脉滴注（30min内滴完），每4～8h重复用1次。而王拥军等［14］认为甘露醇（0.25～0.5g/kg静点）输液时间大于20min可快速降低颅内压，每隔6h应用1次，通常每天最大值为2g/kg。McGraw［15］认为甘露醇的大剂量与小剂量使用中降低颅内压的效果基本相同。朱子洪［16］不主张大量使用甘露醇，以24h不超过150g为宜。我们认为每次1.0g/kg，24h 200g，这样应用甘露醇可导致血钠的轻度降低，因而可以使血浆渗透压居于安全范围内，为其安全有效剂量。由于甘露醇的作用时间可延续6～8h，故为了维持其有效的药理作用，稳定其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制作用，除非作为自由基清除剂，不应提倡重复应用间隔时间过长或逐渐减次停药。因为用药间隔时间过长会使甘露醇对肾素的影响失去连续性，从而使肾血流量减少，抗利尿激素分泌增加，引起临床上所谓的“反跳作用”。另外，甘露醇作用的不连续或者用药期间入液量不足可能是导致急性肾衰竭的主要原因。

　　［文献］

　　1  赵忠新.甘露醇在急性脑血管疾病时的应用及注意事项.新药与临床杂志,1999,18(2):111.

　　2  李端.药，第5版.北京:人民卫生出版社,2003，236-237.

　　3  王欢,李晓玲.甘露醇治疗脑出血致肾功能的损害及其治疗.宁夏医学杂志,2000,22(7):410-411.

　　4  Luvisotto TL,Auer RN,Sutherland GR.The effect of mannitol on experimental cerebral Ischemia revisited.Nurosurgery,1996,38(1):131.

　　5  Hartwell RL,Sutton LN.Mannitol,intracranial pressure,and vasogenic edema.Neurosurgery,1993,32(3):444-450.

　　6  Donato T,Shapira Y,Artru A,et al.Effect of mannitol on cerebrospinal fluid dynamics and brain tissue edema.Anesth Analg,1997,78(1):58-66.

　　7  杨跃进.B-型利钠肽在心力衰竭诊断和治疗中的作用.中国循环杂志,2004,19(2):83-85.

　　8  李卫飞.甘露醇治疗老年人急性脑卒中的不良反应.蚌埠医学院学报,2000,25(2):154-155.

　　9  Dziedzic T,Szczudlik A,Klimkowicz A,et al.Is mannitol safe for patients with intracerebral hemorrhages?Clin Neurol Neurosurg,2003，105(2):87-89.

　　10  陈中和,曾二妹.老年脑卒中患者渗透性肾病10例报告.中华老年医学杂志,1992,11(3):184.

　　11  杜建新,曹家康,赵华.甘露醇引起急性肾功能衰竭.中华外科杂志,1996,34(7):436.

　　12  黄如训，苏镇培.脑卒中.北京:人民卫生出版社,2001，249-250，223.

　　13  王维治.神经病学，第4版.北京:人民卫生出版社,2002，147.

　　14  王拥军.卒中单元.北京:技术文献出版社,2004，105.

　　15  McGraw CP,Howard G.Effect of mannitol on increased intracranial pressure.Neurosurgery,1983，13(3):269-71.

　　16  朱炜炜,刘伟,苏兰.甘露醇临床应用的新观念.四川医学,2000,21(10):899-900.