Survivin在肺癌中的研究进展
【关键词】 Survivin
近年来，肺癌的发病率和死亡率迅速上升，虽然技术有了很大的提高，但5年生存率并没有明显改善，且许多患者就诊时已属晚期，失去了最佳治疗时机。肺癌的早期诊断和治疗是目前亟待解决的问题。
目前研究显示,在肺癌的发生过程中存在细胞增殖和凋亡的失衡。生存素(Survivin)在许多肺癌组织中表达，是迄今发现的作用最强的凋亡抑制因子。现将Survivin在肺癌研究中的进展做一综述。
1 Survivin的结构及组织分布
1997年首次用效应细胞蛋白酶受体-1 ( EPR-1) cDNA在人类基因组库的杂交筛选中分离出Survivin基因［1］，它位于染色体的17q25，长度范围在75～130kb；Survivin蛋白是凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)家族的一个新成员，是迄今发现的最小的IAPs蛋白质，由1.9kb的mRNA转录和编码，含有142个氨基酸，与IAP家族蛋白相比，Survivin在结构上有其自己的独特性：(1)是IAP家族中惟一含有单个BIR单元的成分；(2)存在一个由Cys-Pro-Thr插入的片段，将BIR分成2个二等分的模块。这一氨基酸插入片段是生存蛋白类基因所特有的，其具体功能还有待进一步研究；(3)虽没有其他IAP家族的环指结构，却含有一个独特的由42个氨基酸严格排序形成的双螺旋区域，以及单一的杆状病毒IAP重复序列(BIR)功能区。
Survivin的组织分布特征有明显的细胞选择性。生理情况下，在人类胚胎与发育的胎儿组织中表达；在分化的正常组织中，仅表达于睾丸、胸腺和胎盘。但是在绝大多数肿瘤组织中都表达。
2 Survivin的生物学功能
Survivin通过抑制凋亡而导致细胞的无限增殖。Caspase家族蛋白的活化是细胞凋亡的核心机制，在细胞外各种凋亡刺激因子的作用下以级联方式激活并裂解蛋白质底物，引起细胞死亡。Survivin可以直接作用于Caspase家族蛋白，主要抑制Caspase-3、Caspase-7的活性，阻断细胞的凋亡过程，也可以通过p21蛋白的间接抑制作用，阻止细胞的凋亡［2］。
Survivin基因在促进细胞增殖和转化中也具有重要作用［3］。研究证实Survivin蛋白过表达会导致细胞增殖过程中G1期缩短，G1期向S期转换加速，从而促进细胞的过度增殖。其发生可能是通过CDK通路起作用，即细胞生长信号诱导Survivin表达，Survivin与p16INK4a竞争性地结合Cdk4，形成Survivin/ Cdk4复合物，从而直接或间接地激活Cdk2/ Cyclin E复合物，导致Rb蛋白磷酸化，启动并加速细胞有丝分裂过程［4］。
3 Survivin在肺癌中的表达研究
董德琼等［5］的研究表明：人肺腺癌组织中53.6 %的组织表达Survivin蛋白。临床病理分析显示，Survivin蛋白与肺腺癌组织病理分级、TNM分期、淋巴结转移、预后、p53蛋白过表达呈正相关，而与性别、年龄、吸烟史无明显相关性，说明Survivin蛋白的表达预示肿瘤有较高的侵袭性和不良预后。陶琳等［6］的研究显示：在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中Survivin mRNA的阳性表达率越高，细胞分化程度越低，抑制细胞凋亡的作用越强，肿瘤细胞的浸润性越强，预后越差。该结果与陈余清等［7］的研究结果相一致。综合上述结果，临床上根据Survivin基因表达情况，可以判断患者的预后。
但是在用免疫组化法检测NSCLC切除标本中细胞质、细胞核的Survivin表达中，Survivin的细胞核表达与否对预后的影响意见不一。Lu等［8］的结果说明，Survivin的细胞核表达是NSCLC患者预后差的指标。而Vischioni等［9］用同样方法得出的结果表明，Survivin蛋白是一种位于细胞核-质之间的穿梭蛋白，当它在核内表达时，有较高的治愈率和较长的无复发生存期，因而认为Survivin蛋白可能作为NSCLC的一种重要的预后预测因子。可见，Survivin在细胞质、细胞核中的不同表达对肺癌患者预后的影响有待进一步研究。
对SCLC的研究中，Belyanskaya等［10］不仅检测到了癌组织Survivin的高表达，同时发现SCLC在应用顺铂治疗时，由于Akt激活而表达上调的Survivin，可以保护SCLC细胞逃避凋亡，导致对顺铂的耐药。因此，参与肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药机制，也是Survivin与肿瘤预后紧密相关的重要原因。
陶琳等［6］的实验同时表明，Survivin蛋白在小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)中表达显著高于NSCLC，与淋巴结转移和临床分期有关［11,12］。Sarela等［13］的报道和王玲等［14］的研究也都表明Survivin蛋白的表达越高，细胞分化越差，恶性程度越高。因此认为Survivin在细胞生物学转化过程中发挥重要作用，Survivin的表达可以提示正常组织发生癌变的可能性，因而具有早期诊断的价值。
4 Survivin肺癌临床应用的研究
陈余清等［7］采用RT-PCR法对肺癌患者痰标本中Survivin mRNA的表达情况进行了初步的探讨，认为检测痰Survivin mRNA可以弥补目前临床上痰细胞学检查的不足，有助于提高肺癌的早期诊断率和高危人群的筛选。
Olie等［15］针对Survivin mRNA设计并筛选到下调mRNA作用最强的反义寡核苷酸( antisense oligodeoxynucleotide,ASODN) 4003。将其转染肺癌细胞株A549后，显著抑制细胞增殖，进一步检测发现细胞核浓缩和破碎，提示细胞增殖的抑制和凋亡发生有密切关系。将化疗药物etiposide与 ASODN 4003联合应用于A549肺癌细胞株，发现死亡细胞数比单用etiposide增加2～6倍，提示ASODN 4003在临床上具有良好的靶向性。
ASODN的设计相对简便，并且可以通过静脉给予；临床研究结果也已肯定了ASODN对病人体内“有害基因”RNA具有特异性下调的能力，因而将ASODN应用于临床的可能性较大。美国学者Yuen等［16］提出，ASODN和化疗药物联合使用可能成为恶性肿瘤治疗的一种新途径。我们有理由相信针对Survivin mRNA的ASODN和化疗药物的联合应用应当是当今肺癌治疗的一种新策略。
Survivin是IAP家族中唯一特异性表达于多数肿瘤组织而在正常成人分化组织中不表达的蛋白，因此Survivin无疑是IAP家族中最有意义的抗肿瘤候选靶点。Chen等［17］发现Survivin基因启动子在肿瘤组织中能够被高度特异性激活；一些肿瘤抑制基因如p53、PTNE等的失活，癌基因Akt的不表达和一些血管生长因子如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素-1(angiopoietin-1,Ang-1)、Ang-2等的抑制可以下调Survivin的表达，促进细胞的凋亡［18］。由此提示在肺癌基因治疗中,通过诱导肿瘤组织特异性表达转基因产物调节Survivin基因启动子具有潜在的临床应用价值。以上方法为以Survivin为靶点的肺癌基因治疗提出了新的方向，但临床价值尚待进一步证实。
综上所述，Survivin蛋白在多数肺癌组织中过表达，而且在肺癌的不同阶段它的细胞内定位不同。因而可以把Survivin的表达看作为肺癌早期诊断、治疗和判定预后的一个重要的生物标志物。有关Survivin在肺癌发生中的确切作用机制尚待进一步的深入研究。
［］
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