双室模型中不同途径给药后血药浓度的叠加

    在临床实际用药过程中，经常会在静脉滴注或口服给药之前加一个静脉注射的负荷剂量，或者在静脉用药一段时间后，采用序贯疗法，用经口途径代替有创的静脉给药方式，在这些情形之下，我们往往都采用叠加法的原理加以处理，以估算用药后体内的血药浓度。但是，多室模型药物经不同途径给药后浓度的可叠加性，在数学模型中的论证并未在相关的专业教材和中被提及。本研究试图以双室模型为例，证明在口服给药后某一时间，给以静脉注射一个剂量，其后的中央室药物浓度符合叠加法原理。

　　2  模型的建立［1］
   
　　如上图如示，X0为口服剂量，F为吸收率，Xa为吸收部位药量，Xc为中央室药量，Xp为周边室药量，k12为药物从中央室到周边室的一级转运速度常数，k21为药物从周边室到中央室的一级转运速度常数，k10为药物从中央室消除的一级消除速率常数。在口服X0经过时间t1之后，给以静脉注射Xi剂量，从此考察中央室药量Xc随时间变化的。

    根据一级动力学原理，口服给药后Xa、Xc、Xp之间可建立如下的微分方程组：dXadt=-kaXadXcdt=kaXa+k21Xp-(k12+k10）XcdXpdt=k12Xc-k21Xp(1)

    对方程组（1）中3式分别进行拉普拉斯变换，将初始条件t=0时，Xa=X0F，Xc=0，Xp＝0代入，并设定：k12+k10+k21=α+β，k10k21=αβ，整理可得：    c=kaFX0(S+k21)(S+ka)(S+α)(S+β)p=k12S+k21 c=kaFX0(S+k12)(S+ka)(S+α)(S+β)(2)
   
　　对（2）式分别进行拉氏逆变换，得：Xc=kaFX0(k21-ka)(ka-α)(ka-β)e-kat+kaFX0(k21-α)(ka-α)(β-α)e-α t
+kaFX0(k21-β)(ka-β)(α-β)e-β t(3) Xp=kaFX0k12(ka-α)(ka-β)e-kat+kaFX0k12(ka-α)(β-α)e-α t
+kaFX0k12(ka-β)(α-β)e-β t(4)（3）、（4）两式分别是口服给药后，中央室和周边室药量的经时曲线方程。所以在口服用药经时间t1后，中央室和周边室的药量分别为：M1=Xt=t1c=kaFX0(k21-ka)(ka-α)(ka-β)e-kat1+kaFX0(k21-kα)(ka-α)(β-α)e-α t1+kaFX0(k21-kβ)(ka-β)(α-β)e-β t1M2=Xt=t1p=kaFX0k12(ka-α)(ka-β)e-kat1+kaFX0k12(ka-α)(β-α)e-α t1+kaFX0k12(ka-β)(α-β)e-β t1

    此外，因ka为一级吸收速率常数，故在t1时，有吸收部位药量：Xt=t1a=FX0e-kat1

    静脉注射Xi后，体内各室的药量变化规律仍然服从微分方程组（1），但初始条件为：Xt1a=FX0e-kat1　Xt1c=Xi+M1
Xt1p=M2(5)

　　3  推理

    同样地，设定：k12+k10+k21=α+β，k10k21=αβ
    对微分方程组（1）进行拉氏变换，并将初始条件（5）代入，可得：c=FX0e-kat1S+ka　p=k12c+M2S+k21
Sc-(Xi+M1)=kaFX0e-kat1S+ka+k21p-(k12+k10)c(6)
   
　　将（6）中的第1、2式代入第3式中，整理得：

    c=e-kat1(S+k21)kaFX0(S+ka)(S+α)(S+β)+M1S+k21(M1+M2)(S+α)(S+β)+(S+k21)Xi(S+α)(S+β)(7) 设：1=e-kat1(S+k21)kaFX0(S+ka)(S+α)(S+β),  2=M1S+k21(M1+M2)(S+α)(S+β),3=(S+k21)Xi(S+α)(S+β) 即：c=1+2+3(8)
   
　　分别对1、2、3进行拉氏逆变换，可得：X1=e-kat1［kaFX0(k21-ka)(ka-α)(ka-β)e-kat1+kaFX0(k21-α)(ka-α)(β-α)e-α t+kaFX0(k21-β)(ka-β)(α-β)e-β t］(9)
X2=［k21(M1+M2)-M1α］e-α t-［k21(M1+M2)-M1β］e-β tβ-α(10)X3=Xi(k21-α)β-αe-α t+Xi(k21-β)α-βe-β t(11)

    将M1、M2代入（10）式，整理得：

    X2=kaFX0(k212-kak21+k12k21-αk21+αka)(ka-α)(ka-β)(β-α)e-kat1e-α t+kaFX0(k212-αk21+k12k21-αk21+α2)(ka-α)(β-α)(β-α)e-α(t1-t)+kaFX0(k212-βk21+k12k21-k21α+αβ)(ka-β)(α-β)(β-α)e-β t1e-α t+kaFX0(k212-kak21+k12k21-βk21+βka)(ka-α)(ka-β)(α-β)e-kat1e-β t+kaFX0(k212-αk21+k12k21-βk21+αβ)(ka-α)(β-α)(α-β)e-α t1e-β t+kaFX0(k212-βk21+k12k21-k21β+β2)(ka-β)(α-β)(α-β)e-β(t1+t)(12) ∵ k12+k10+k21=α+β，k10k21=αβ∴ 在（12）式各项的分子中，可简化出：k212-βk21+k12k21-k21α+αβ=k21(k21-β)+(α+β-k10-k21)k21-α(k21-β)=k21(k21-β)+(β-k21)k21+(α-k10)k21-α(k21-β)=αk21-αβ-α(k21-β)=0 又
    k212-αk21+k12k21-αk21+α2=k21(k21-α)+(α+β-k10-k21)k21-α(k21-α)=k21(k21-α)+(α-k21)k21+(β-k10)k21-α(k21-α)=βk21-αβ-α(k21-α)=β(k21-α)-α(k21-α)=(β-α)(k21-α) 

　　同样地，有：k212-αk21+k12k21-βk21+αβ=0
    k212-βk21+k12k21-k21β+β2=(α-β)(k21-β)

    因此，（12）式简化成：X2=kaFX0(k212-kak21+k12k21-αk21+αka)(ka-α)(ka-β)(β-α)e-kat1e-α t+kaFX0(k21-α)(ka-α)(β-α)e-α(t1+t)+kaFX0(k212-kak21+k12k21-βk21+βka)(ka-α)(ka-β)(α-β)e-kat1e-β t+
kaFX0(k21-β)(ka-β)(α-β)e-β(t1-t)(12)（9）＋（12）式得：X1+X2=kaFX0［k212-kak21+k12k21-αk21+αka+(k21-α)(ka-β)］(ka-α)(ka-β)(β-α)e-kat1e-α t+kaFX0［k212-kak21+k12k21-βk21+βka+(k21-β)(ka-α)］(ka-α)(ka-β)(α-β)e-kat1e-β t+kaFX0(k21-ka)(ka-α)(ka-β)e-ka(t1+t)+kaFX0(k21-kα)(ka-α)(β-α)e-α(t1+t)+kaFX0(k21-kβ)(ka-β)(α-β)e-β(t1+t)(13) ∵  k212-kak21+k12k21-αk21+αka+(k21-α)(ka-β)=k21(k21-ka)-α(k21+ka)+(α+β-k10-k21)k21+(k21-α)(ka-β)=(k21-ka)(k21-α)+(k21-α)(ka-β)+(α+β-k10-k21)k21=(k21-α)(k21-β)+(β-k21)k21+(α-k10)k21=(k21-β)(k21-α-k21)+αk21-αβ=α(β-k21)+α(k21-β)=0

    同样地，有k212-kak21+k12k21-βk21+βka+(k21-β)(ka-α)=0∴ X1+X2=kaFX0(k21-ka)(ka-α)(ka-β)e-ka(t1+t)+kaFX0(k21-α)(ka-α)(β-α)e-α(t1+t)+kaFX0(k21-kβ)(ka-β)(α-β)e-β(t1+t)

    对（8）式进行拉氏逆变换，可得：Xc=X1+X2+X3

    即：Xc=kaFX0(k21-ka)(ka-α)(ka-β)e-ka(t1+t)+kaFX0(k21-α)(ka-α)(β-α)e-α(t1+t)+kaFX0(k21-kβ)(ka-β)(α-β)e-β(t1+t)+Xi(k21-α)β-αe-α t+Xi(k21-β)α-βe-β t(14) （14）式两边同除以中央室的表观分布容积Vc：
 C=kaFX0(k21-ka)Vc(ka-α)(ka-β)e-ka(t1+t)+kaFX0(k21-α)Vc(ka-α)(β-α)e-α(t1+t)+kaFX0(k21-kβ)Vc(ka-β)(α-β)e-β(t1+t)+Xi(k21-α)V(β-α)e-α t+Xi(k21-β)V(α-β)e-β t(15)
    　
　　这就是双室模型药物口服X0，经t1后，静脉注射Xi，中央室即血药浓度的经时曲线方程。从（15）中可以看出，静脉注射t以后的血药浓度等于口服剂量X0在（t1+t）时产生的浓度，加上静脉注射剂量Xi在t时产生的浓度，从而两个剂量对血药浓度的贡献符合叠加法原理。

    从推理过程中，我们可以发现，在静脉注射时，口服剂量仍在吸收过程中，但口服剂量的吸收并不影响静注剂量的分

　　4  结论

    假设双室模型药物具有线性动力学特征，则多剂量不同途径给药后的血药浓度可以从单剂量给药后相应浓度来预测，并认为每一剂量不受其他任何剂量的影响而独立发挥作用，从而采用叠加技术即可预测血药浓度［2］。

　　5  讨论

    在多室模型中，给药后的药时曲线是一个包含多个指数项的指数方程，当以等间隔等剂量方式重复给药后，其血药浓度可在每个指数项前分别乘以每项中的动力学参数的多剂量函数而加以求算［3］。其实，多剂量函数的推理过程，就是以各个剂量之间相互独立、对血药浓度的贡献互不影响为前提的。

    笔者从叠加法原理出发，以EXCEL为工具，分别制作了单室、双室、三室模型药物不等剂量、不等间隔、不同途径混用的给药方案后的血药浓度估算工作表，并以一种给药途径下等剂量、等间隔给药为特例，用多剂量函数的方法加以验证，结果两者完全相符。

【】
  　　1 周怀梧，等.临床药学的数学原理和方法.第1版. 重庆:技术文献出版社重庆分社，1987，132～134.

　　2 梁文权，主编.生物药剂学与药物动力学.第2版.北京:人民卫生出版社，2006，234～235.

　　3 郭涛，主编.新编药物动力学.第1版.科学技术出版社，2005，72～73.