适形放射治疗Graves眼病71例临床观察
【摘要】 目的:分析适形放射Graves眼病的临床疗效。方法:1999/2006年Graves眼病患者71例接受球后适形放射治疗，200cGy/次, 1次/d,5次/wk,总剂量为2 000cGy。随访期为6～65mo。结果:照射后病情明显改善和部分改善的患者分别有35.2%和42.3%，病情稳定15.5%，病情进展7.0%。有软组织及角膜受累的病例放疗后症状改善最明显(P <0.05）。结论: 适形放射治疗可有效控制Graves眼病病情进展，疗效较好，对于轻度突眼患者疗效更显著，副反应少。
【关键词】 Graves眼病 放射治疗 适形放疗
Clinical analysis of Graves’ orbitopathy on conformal radiotherapy in 71 cases
AbstractAIM: To evaluate the response of Graves' orbitopathy to conformal irradiation. METHODS: From 1999 to 2006, 71 patients received bilateral orbital conformal irradiation 2000cGy in 2 weeks for a progressive Graves'orbitopathy. Follow-up period were 6-65 months. The patients' response to radiation was analyzed. RESULTS: Twenty-five (35.2%) patients had a good or excellent reponse, 30 (42.3%) had a partial response, 11 (15.5%) were stable and 5 (7.0%) had a progression of disease. The signs that best responded to radiotherapy were the infiltration of soft tissues and the corneal involvement. Responses of proptosis or oculomotor disorders were more complete when these signs were not advanced at the time of treatment. The best results were recorded for early or moderately advanced presentation (P <0.05). CONCLUSION: Orbital conformal irradiation was efficient in Graves' orbitopathy by stopping the progression of disease in almost all cases. It can improve the symptoms, obtain objective responses and avoid surgical treatments particularly when signs were moderate.
· KEYWORDS: Graves' orbitopathy; radiotherapy; conformal radiotherapy
0引言
Graves眼病是以眼球后及眶周软组织的浸润性病变为特征的自身免疫性内分泌疾病,临床表现呈多样性，内科治疗比较困难，且影响患者的正常生活及外貌。我们对Graves眼病71例实施了球后适形放射治疗如下。
1对象和方法
1.1对象 我院1999/2006年收治Graves眼病患者71例。男38例，女33例；年龄21～65（平均41.5）岁。双眼发病61例，单眼发病10例。病程2～54（平均11.7）mo。曾接受过激素冲击治疗或球后注射激素治疗，效果均欠佳14人，其余为初治患者。放疗前全部患者均行常规眼部检查，包括眼球突出度、眼睑、眼球运动及眼底检查等，部分患者行眼眶B超及CT、MRI扫描检查，以及眼指数（OI,ophthalmologic index）的评价，OI值是根据NO-SPECS分级来确定的（表1），用于疗效的综合评价。放射治疗前仅有较轻的眼部症状24例，即临床症状属于1～3级， OI值2～4之间；存在中等程度的眼部临床症状40例，OI值在5～8之间，病情严重或非常严重7例，在NO-SPECS分级中多位于b或c，而OI值也在8～12之间。在临床症状和体征中，眼睑回缩是最常出现的，其次为炎症反应和突眼（表2）。 全部病例接受内分泌生化检查甲状腺功能(包括131I吸收试验,血清T3、T4等)。其中甲状腺功能亢进者62例（87.3%），男33例，女29例，甲状腺功能正常者8例(11.3%)，甲状腺功能减低者1例（1.4%）。
1.2方法 所有入组患者均采用记忆头膜固定患者并通过三维激光灯建立坐标系，然后采集CT图像，扫描范围为外耳道至头顶，扫描层厚2.5mm，图像经传入治疗计划系统（TPS）进行CT影像重建，勾画头颅、双眼球、晶状体、视神经、垂体和脑组织及临床靶区(CTV)的外轮廓, 从而获得重建的临床靶区与周围正常组织的三维立体图像。进行治疗计划设计，双眼颞部球后对穿适形照射，其中计划靶区(PTV)是在临床靶区(CTV)的基础上外放3mm , 以双眼球后靶区各设置一个中心点布野，获取剂量分布曲线图和剂量-体积直方图。并设置照射剂量处方(DT)，放射源用医科达Precise直线加速器，选用6MVX线200cGy, 1次/d, 5 次/wk,总剂量为2 000cGy，100％的等剂量曲线覆盖100％的靶体积。患者在治疗前及治疗中均进行精确性及剂量验证。治疗前通过模拟定位机确定患者治疗的位置，并与三维治疗计划得到的靶点解剖位置进行对比，拍片予以确认。治疗中通过iviewGT验证系统进行位置验证，如果误差≥3mm则需要重新摆位。图1所示为照射的剂量分布及剂量-体积直方图（Dose-volume histograms DVH）曲线,95%的等剂量曲线包绕靶区,晶状体受量<10%,视网膜的功能区受量80%～90%。按总剂量20Gy计算,靶区剂量为20～19 Gy,晶状体受量<2Gy。随访期6～65（平均28.2）mo。随访资料部分来自于复查记录，部分经定期随访获得。放射治疗疗效分为4个等级。即：显著：患者的症状和体征明显改善甚至消失；较好：患者一些症状和体征中等程度改善；一般：患者一些症状和体征仅轻微改善；无反应；差：放射治疗后症状和体征出现恶化。我们将显著与较好合为一组，称为疗效“非常满意”。
图 1 6MV X线照射剂量分布曲线及剂量-体积直方图(DVH)
统计学方法：采用CHISS(Chinese High Intellectualized Statistical Software)统计学软件V1.01版的单向有序列联表等级资料秩和检验。
2结果
经放射治疗后，患者流泪、眼睛肿胀、结膜充血水肿、眼球活动受限、眼睑闭合困难较治疗前均有改善（表3）。根据NO-SPECS分级不同在放射治疗后的疗效见表4。部分患者在放疗1wk内可能出现暂时性的眼胀痛、畏光、流泪加重、结膜水肿等表现，考虑为放疗引起眶内球后组织充血水肿，使眶内压力升高所致。个别患者还可出现轻度头痛，但均能自行缓解或消失，无需特殊处理。
3讨论
本组放疗有效率为77.5%，改进最为明显的是眼睑水肿，其次为角膜受累，而眼球突出和眼球运动障碍则改进稍差一些，随着软组织水肿的改进，眼睛胀痛和眼睑不能闭合也逐渐改进。从本文结果来看，放射治疗对于解除患者的炎症症状是非常有效的，炎症的消退往往发生在行放射治疗后2～4wk内。而对于其他体征的缓解则是不完全的，有时甚至是不确定的。临床的实践证明只有在疾病的早期阶段才会有完全缓解的可能。因为一旦炎性水肿被纤维组织所取代，那么放射治疗的疗效将是非常有限的。所以，在疾病的早期（即活动期）行放射治疗是左右治疗效果的至关因素。
球后适形放疗可以较好改善眼肌运动障碍或使病情稳定，这种改善往往在治疗的2～3wk内即可看到，最长在3mo内也可见到，且在随访中很少发生恶化。患者眼球运动改善，复视症状消失。但是长期的眼球运动障碍对放射治疗反应不是很理想，尤其当CT或MRI显示其有眼运动肌萎缩时，反应更差，而当眼运动肌处于肥大阶段时，治疗效果较为满意。球后放疗对于角膜受累及视神经受累有一定的疗效。角膜炎的发生机制是多方面的，单纯的角膜炎常常因为眼科治疗而无法评估放射治疗对其的疗效。视神经疾病需要较为迅速的治疗，其中也包括大剂量激素与射线配合治疗，同样很难判断其疗效。至于视敏度改善与否的评估则更为困难，影响视敏度的因素非常多，很难区分视觉障碍究竟是由Graves眼病或是其它不相关的疾病造成的。Petersen等[1]报道放疗对角膜受累的治疗有效率为73%。而许多报道放疗对视神经受累的有效率为50%～80%[2.3]。
对于放射疗效的评价可以通过患者眼指数（OI）在治疗前后的变化情况来判定，从表4中我们不难看出，疾病的严重程度是影响疗效及预后的非常重要的因素。本文中眼科学指数(OI)低于5的患者对放疗的反应要比指数在5～7的好，而与指数大于8的比较则更为明显，治疗前OI值越低的病例，在治疗后就会取得越好的疗效（P <0.05）。Graves眼病的放射治疗是在上世纪四十年代开始采用的[4,5]，照射部位包括球后及垂体，但是后来的临床观察研究表明，单纯的球后照射与照射球后加垂体并无显著差异[6]。所以现在的治疗范围主要是球后组织的照射。上世纪九十年代随着三维适形放射治疗技术的出现，给放疗行业带来了一次理论与技术的革命，该技术也应用于Graves眼病的临床治疗中，但近年来国外未见有专门的此领域报道，不过在相关的文章中能够看出，大部分治疗方法还是采用适形放疗的技术来实现的[7]。我们在2001年发表的Graves眼病常规放射治疗疗效观察中[8]，对104例患者进行了疗效分析，本文通过这部分临床资料的再次回顾性分析，对常规放疗与适形放疗的疗效进行了统计分析，统计结果显示，两种治疗方法疗效无明显统计学差别(P >0.05)，但是三维适形放射治疗由于精确性较常规放疗要更为精确和个体化，使得病变组织的剂量分布更为理想，并且减少眼部周围关键器官的损伤及由此带来的放射性反应。
本结果和国外同类研究基本一致，即放射治疗对于轻度graves眼病患者的疗效是非常肯定地[9.10], Prummel等[11]报道的一组88例突眼患者的随机双盲放射治疗研究中也证明了这一点，认为放疗能够改善眼肌的运动功能，推测可能是放射治疗能杀灭肥厚眼肌中浸润的免疫细胞，从而改善眼肌功能。治疗组患者的复视及突眼也有不同程度的缓解。作者报道的临床有效率治疗组为52%，对照组为27%，但是治疗组患者的生活质量并没有明显提高，而且对于病情较严重的病例疗效很差。作者认为,严重的Grave眼病疗效较差的机制虽然不是很清楚，但环境因素在这其中可能起了决定性的作用。不过在另外一个Gorman等[12]报道的随机对照研究中则认为放疗的疗效不理想，疗效在治疗组和对照组之间没有明显差异。Luigi等[13]认为有可能与不同研究中患者的选择、治疗的方式不同有关，因为在Gorman治疗的许多患者中病史都较长，而且都有过多次激素治疗失败的，我们知道对于激素治疗疗效差的病例往往对放射治疗也不敏感[14]，另外，在Gorman的研究中对于单眼受累的患者是只照射患侧球后的，但在6mo的临床观察期内，没有照射的一侧眼并没有缓解，也没有病情的进展，说明是稳定的[15]。所以对于Grave眼病放射治疗还需要更多的双盲随机对照的研究来证明其确切疗效。现有的5组随机对照研究中有4组认为放射治疗是有效的[9,12,16]。
由于放射治疗良好的疗效及耐受性，它可作为严重进行性甲状腺眼病的一线治疗方法，而在缓和型中则可单独使用。但是对于年轻患者及糖尿病患者应慎用，避免放射线诱导肿瘤及糖尿病的放射性视网膜病变的发生[17]。对于皮质激素治疗失败或不能奈受的病例以及不愿接受激素治疗的病例，放射治疗可作为二线治疗方式。适形放射治疗由于其精确性和个体化的特点，使得病变组织的剂量分布更为理想，并且减少眼部周围关键器官的损伤及由此带来的放射性反应，值得在临床上大力推广。
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