儿童过敏性结膜炎诊治进展
【摘要】 在针对过敏性疾病的诊治中，儿童过敏性结膜炎越来越受到关注，但大量的漏诊和误诊存在。本文就儿童过敏性结膜炎的解剖特点、发病机制、临床症状和体征、诊断以及进行综述。
【关键词】 儿童 过敏性 结膜炎
Allergic conjunctivitis in children
Abstract Allergic conjunctivitis in children is highly valued in the prevention and cure of atopy disease, which are always misdiagnosed or miss diagnosed in the clinical practice .In this article the anatomic structure , mechanism, clinical symptom and sign, diagnosis and treatment of allergic conjunctivitis in children were reviewed.
· KEYWORDS: children; allergic; conjunctivitis
0引言
儿童过敏性结膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是由变应原激发的，由IgE介导的眼部炎症疾病，主要由I型及IV型超敏反应引起，是儿童非感染性眼表疾病[1]。近年来，全球变应性疾病的发病率呈上升的趋势，引起社会越来越多的重视，西方国家中，近1/3的儿童罹患过敏性疾病[2]，亚洲国家中，新加坡对2005年2岁以内的儿童进行普查，发现有42.2%的儿童出现一种或多种过敏症状[3]。而过敏性眼病，美国1988年统计结果，仅季节性过敏性结膜炎的患病率达15%左右[4]，1993年Abelson等[5]统计的过敏性结膜炎的患病率则高达25%左右。国内外许多学者曾对过敏性结膜炎进行流行病学的研究。在针对过敏性疾病的防治中，儿童过敏性结膜炎越来越受到关注，变应性疾病是一个系统性疾病，而过敏性结膜炎、变应性鼻炎、变应性皮炎、哮喘是这个系统中不同的临床表现，研究证实过敏性结膜炎与变应性鼻炎、哮喘、特应性皮炎存在一定的相关性，其治疗也有其共性[6]。
1解剖特点
眼结合膜血管丰富，部位暴露，易受到外界抗原物质的刺激出现过敏反应。其结构较松弛，网眼中有淋巴细胞、组织细胞和肥大细胞，腺样层以穹隆部发育最好，人类的结膜上尤其是内、外眦可见由淋巴细胞集结为淋巴滤泡，沿睑板上缘分布。慢性炎症时淋巴细胞大量增生，结膜存在嗜酸性细胞(eosinophil,EOS)，嗜中性粒细胞的浸润和肥大细胞活化,其中结膜中肥大细胞的密度高达 5 000个/mm3。当结膜上的三叉神经受到刺激时可激活因子，Th2 细胞因子和化学趋化因子等可通过迷走神经的传出对上下呼吸道粘膜产生类似的炎症反应[7]。
2发病机制
过敏性结膜炎是变应性疾病，具有遗传倾向，且免疫机制在它的发生、中起重要的作用。肥大细胞的活化导致了过敏反应，并释放多种炎症介质，包括：组胺、类胰蛋白酶、前列腺素、白三烯、趋化因子和其他血管活化因子。过敏反应的发生和发展与Th1/Th2失衡密切相关，表现为Th2型优势表达，严重的AC中 也与纤溶系统成分的过高表达和纤维蛋白溶解酶激活剂和纤维蛋白溶解酶激活因子的抑制因子失衡相关；AC存在IgE依赖的速发性超敏反应，即机体在初次接触抗原后，通过Th2作用于B细胞而分泌特应性IgE，一旦机体再次接触该抗原，则产生IgE分泌的“放大作用”。IgE与肥大细胞、EOS等表面的受体FcεR I结合后，激活这些细胞释放炎性介质，同时抗原肽信号激活T细胞向Th2细胞分化，合成并释放多种细胞因子如IL-4，IL-5和GM-CSF等，这类细胞因子可增强B细胞合成分泌IgE的能力[8,9]。
随着人类基因组计划的深入和功能基因组学的研究进展，现在的观念认为，遗传和环境因素之间的相互复杂作用才是变应性疾病的根本原因。国际儿童哮喘和变态反应协作组织（the international study on asthma and allergy in children, ISAAC）进行的一项有56个国家参与的世界范围内的研究显示：印度尼西亚、罗马尼亚、阿尔巴尼亚等条件相对差的国家枯草热的发病率低于5％，而澳大利亚、新西兰、英国等发达国家其发病率则高达15％～20％。即使同一国家，经济条件似乎也能影响变应性疾病的发病率。而在过去若干年间,随着家庭结构的缩小,居住条件以及个人卫生条件的改善,减少了儿童交叉感染的机会,从而导致了变应性疾病发生的增加,这就是广受关注的环境卫生假说(hygiene hypothesis)[10,11]。目前一般认为感染对变态反应的发生、发展具有双向作用，例如临床上常可以观察到呼吸道合胞病毒感染通常会加剧变应性疾病的临床症状。但是，一些其他的感染因素尤其是儿童时期的感染如甲肝病毒、麻疹病毒、结核病毒、伤寒杆菌等的感染对变态反应的发展具有抑制作用，其根本原因是结核杆菌、细菌内毒素等能够激发或增强机体内细胞免疫过程[12,13]。
有人用“Allergic march”来形容儿童变应性疾病的系列发展过程：2岁以前，产生针对食物过敏的特异性IgE抗体，2岁以后产生针对外界环境变应原的特异性IgE，并发生变应性疾病[14]。
3分类
Messmer认为眼部过敏是一个影响整个眼表的疾病，包括结膜、眼睑、角膜、泪腺和泪膜。除了IgE介导的过敏反应,一种复杂的慢性炎症也参与了许多眼部过敏的病理表现,根据其发病机制及临床表现，眼部的过敏可分为轻型（包括季节性和常年性过敏性结膜炎、巨乳头状结膜炎）和潜在致盲型（特应性角结膜炎和春季角结膜炎）[15]。针对儿童眼部过敏，临床多见季节性过敏性结膜炎、春季角结膜炎、特应性结膜炎和常年性过敏性结膜炎，而巨乳头状结膜炎因常与戴角膜接触镜史有关，在儿童中较为罕见。
4临床表现
4.1病因 (1)患儿具有特应性体质，指患儿体质异常，对某些刺激物特别敏感，表现在皮肤和黏膜有变应性或渗出性病变倾向；（2）大多数学者认为AC可能是一种多基因遗传病，研究指出患者IgE水平增高可能受控于第11对染色体上的显性基因，而在第6对染色体上的HLA区域附近也存在着对某种变应原起免疫应答基因（immune response gene,Ir基因）[16-18]。临床上对AC的患者调查中发现约40%家族成员中有特应性体质的出现；（3）变应原：通常可分为吸入性变应原（如花粉、屋尘等）、摄入性变应原（如牛奶、鱼虾等）、接触性变应原（如尘螨、药物等）、接种性变应原（如疫苗、动物血清等）。临床上主要检出集中于室内尘土（67%）、春季花粉（63.4%）、尘螨（58%）以及真菌（70%）[19]，食物主要以虾蟹为主；（4）季节、天气因素：大多数患者在过敏季节中均有过敏症状出现，Takano 等[20]统计日本以5，6，9月为过敏的高发季节，针对常年过敏性结膜炎在此季节症状更为严重，而在2，3，4月为相对低发季节，过敏症状也相对较轻。干热天气症状加重，湿冷的天气症状较轻；（5）其他因素：如精神压力、感染、冷刺激均可诱发AC的发生或使症状加重。
4.2症状 出现眼痒、流泪、畏光、异物感、反复眼红、晨起粘稠样分泌物、喷嚏、流涕等症状，以眼痒（发生率为 99%～100%）和异物感（发生率为72%～80%）为主要症状[21]，而婴幼儿以揉眼和流泪为家长的主诉。也有以咳嗽及全身不适为主诉的儿童AC的发生[22]。
4.3体征 儿童AC出现结膜充血、球结膜水肿、眼睑肿胀、滤泡及乳头增生[23]、球结膜及穹隆部结膜色泽的改变、眼周青斑（黑眼圈）、角膜缘胶样增生，重症时出现角膜上皮浸润，溃疡形成。同时患儿出现鼻部及皮肤过敏的体征。相对成人的AC而言，儿童AC出现球结膜及穹隆部结膜的水肿及色泽的改变和黑眼圈的出现更具有临床诊断意义。且AC的症状和体征间存在不平衡性。
4.4过敏反应的分期 重视并明确过敏反应的分期是选择治疗方案的关键。过敏反应分早期相（接触致敏原15～60min后）和晚期相（接触过敏原2～6h后）。一般晚期相过敏反应越强烈，AC的症状越突出，当患者来就诊时，通常处于晚期相[24]。
5诊断
一个准确过敏的诊断对于对证治疗患者和潜在防止或延迟过敏疾病的发展非常重要。(1)有好的临床病史包括有明确的过敏原接触史，或过敏原虽不明确，但在某一特定环境、特定季节、特定气候等发病；有特应性皮炎(atopic dematitis，AD)、过敏性鼻炎（atropic rhinoconjunctivitis,AR）或哮喘及喘息性支气管炎病史也有助于诊断，特别是针对儿童不典型的AC诊断有决定性意义[2]。(2)具有眼痒、眼红、流泪、畏光、睑结膜乳头与滤泡、球结膜颜色的改变等临床表现。(3)抗过敏治疗效果显著。(4)必要时细胞学检查，嗜酸性粒细胞明显增加，但Abelson指出涂片无嗜酸性粒细胞并不能排除AC，因该细胞位于结膜深部，Bonini等[25]也发现结膜基质中的过敏反应更严重；皮肤试验、放射变应原吸附试验和酶免疫分析法检测血清中IgE水平的阳性结果有助于AC的诊断。
6治疗
6.1预防 (1)产妇营养优化尤其是妊娠后期脂质、抗氧化剂和维生素A的补充对小儿的特异性免疫发育有特殊价值[26]。母亲妊娠期戒烟将减轻小儿变应性疾病发作的严重程度，但其预防机制尚不明确[27]；（2）避免过敏原是治疗过敏性结膜炎的关键[28]；（3）进行眼结膜囊的冲洗，如冷生理盐水或滴用生理盐水滴眼液4～8次/d可去除过敏原，对轻度病症有效。有报道冷敷对轻症病症有效；（4）避免精神压力和情绪激动，避免冷热刺激等外界因素。
6.2药物治疗
6.2.1口服抗组胺药物 口服药物一般可提高顺应性，且在大多数情况下是有效的。抗组胺药物西替利嗪（cetirizine）、阿司咪唑（astermizole）和氯雷他定（loratadine）的优点是可持续作用，故1d服药1次即可。第1代抗组胺可引起粘膜干燥等并发症，Riechlmann[29]指出口服第二代抗组胺药有更好的疗效以及更少的副作用。如果口服抗组胺药物不能控制症状，则应使用外用药物。
6.2.2外用血管收缩剂和抗组胺药物 抗组胺药物竞争性阻滞结膜和眼睑的组胺受体，因此可阻滞组胺而缓解搔痒症状。外用药物的好处是药物起效快，不良反应小。外用抗组胺药物常和局部血管收缩药物一起合用以减轻过敏反应引起的充血症状。在一项实验中，5g/L抗组胺药物安他唑啉（antazoline）和0.5g/L血管收缩药物（肾上腺素能受体激动剂）萘甲唑啉（naphazolin）合用较单用一种药物缓解充血症状效果更佳。
左卡巴斯汀（levacabastine）是一种高选择性的H1受体阻滞剂，能减轻季节性过敏性结膜炎的症状，临床使用广泛。对早期相和晚期相AC均有良好的治疗效果，Ilyas等[30]进行的针对防治AC的药物治疗的实验中，左卡巴斯汀相比较地塞米松更为安全同时更加有效。在外用药物双盲对照比较研究中，左卡巴斯汀2次/d和色甘酸钠4次/d共用药4mo，对缓解眼红、流泪、眼睑水肿疗效相同，两组的不良反应无明显差异，最常见的是眼刺激症状（17％～25％），但其对患者的顺应性的改善优于色甘酸钠。也有实验证实左卡巴斯汀对AC的眼部症状的控制优于安他唑啉加萘甲唑啉，对眼部搔痒的减轻无明显差异，但左卡巴斯汀在总体眼部症状统计评价中明显占优势。而且左卡巴斯汀与特非那丁等全身用药经8wk的比较显示至少在过敏性鼻炎中同样有效。
6.2.3非甾体类抗炎药物 非甾体类抗炎药物（NSAIDs） 已成为眼部过敏性结膜炎的治疗药物，酮咯酸是唯一被美国FDA批准用于减轻眼部症状的NSAIDs。研究显示酮咯酸可减轻AC的症状和搔痒，但患者出现刺痛感较多，可能会影响患者的顺应性。1g/L双氯芬酸钠（diclofenac solium）是以用于治疗眼部过敏的NSAIDs，其作用同于酮咯酸。但两者均有可能使对阿司匹林过敏的患者发生哮喘，故应慎用于合并哮喘、鼻息肉和（或）对阿司匹林过敏的患者。
6.2.4激素类药物 皮质类固醇激素治疗过敏性结膜炎特别有效，作用机制为其抑制了磷脂酶A2，从而减少了参与炎症反应的介质。长期使用外用激素类药物可引起眼压升高和白内障，故对重症患者应严格限于短期（1wk）使用。
6.2.5肥大细胞稳定剂 主要是色甘酸钠、洛度沙胺（lodoxamide）和萘多罗米（nedocromil）,其作用机制可能与阻滞钙内流。抑制组胺和其他介质从肥大细胞释放出来。眼用肥大细胞稳定剂极易耐受，长期使用无全身性或严重不良反应，患者可有短暂的刺痛感。近年来，又有第2代肥大细胞稳定剂面世，包括萘多罗米钠（Alocril）、富马酸盐酮替芬（Olopatadine hydrochloride）、盐酸氮左斯汀(Optivar)等，第2代显著的特点是起效快，而且不仅可阻止肥大细胞的脱颗粒反应，还影响肥大细胞的功能（活化后合成并释放新的炎症介质）。
6.2.6免疫抑制剂 传统的免疫抑制剂如硫唑嘌呤等因其副作用太大已较少使用，新一代的免疫抑制剂如他可莫司（FK506）可有效阻断钙调磷酸酶活性，继而抑制细胞因子的起始转录和T细胞的激活，并能扭转Th1/Th2失衡。在一项对1g/L地塞米松眼膏和1g/L FK506眼膏治疗AC的动物试验发现，两者在抑制嗜酸性粒细胞和淋巴细胞进入结膜下组织均有同样的疗效，但FK506的副作用明显少于地塞米松[31]。
6.3手术治疗 主要是针对春季角结膜眼炎因角膜溃疡而形成的角膜斑翳，而且对保守治疗和药物治疗无反应性的患者。儿童手术在全身麻醉下进行，将角膜斑翳刮除，并进行组织学免疫学检查，刮除面以羊膜移植（amniotic membrane tranplantaion，AMT）覆盖，即类似治疗性接触镜，取得不错的疗效。组织病检查发现在角膜Bowmen层出现颗粒、EOS细胞和淋巴物质[32]。但Sangwan等[33]认为仅单独的AMT不足以重建眼表组织，应联合角膜缘上皮培养移植（cultivated corneal epithelial transplantation），以达到治疗效果。
6.4特异性免疫治疗 特异性免疫治疗（special immunotherapy，SIT） 又称脱敏治疗，是针对变应性疾病的病因进行治疗，它能有效防止哮喘的发作，也可防止AC和AR进一步发展成为哮喘(34)。临床实践证实经过正规的脱敏治疗者多可终生受益，这是一般的药物治疗难以达到的。1998年WHO正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病做脱敏治疗的效果，并指出SIT是唯一影响变应性疾病进程的病因治疗方法，而药物仅能控制过敏的症状。一项针对季节性过敏性结膜炎的对照治疗研究显示：SIT相比较药物治疗AC，无论是1a或是长期效果均优于药物治疗[35]。
目前主要使用皮下脱敏治疗（subcutaneous specific immunotherapy）,但存在脱敏时间长（多在1a以上）、起效慢、患者顺应性差，目前使用舌下含服脱敏治疗（sublingual immunotherapy）逐步解决这些问题。尤其是儿童，舌下含服过敏原疫苗应该更为安全和有效，可能出现胃肠不适的症状，一项针对儿童因花粉过敏的AC和AR的舌下含服脱敏治疗与安慰剂的对照实验显示：SLIT可明显降低过敏症状的积分，另一项连续3a的SLIT治疗AC和AR显示可明显改善两者的症状，并减少了儿童哮喘和枯草热的发生[36-38]。
当然，SIT也存在局限性，如目前没有统一的变应原标准化标准，脱敏治疗剂量的调整有时要靠临床症状的改善和医生的经验；更为重要的是有些变应原无法做到避免接触如汽车尾气等造成的空气污染、季节性花粉、植物花絮、室内空气等，有些变应原还无法找到，这些都给SIT增加了困难和复杂性。这些问题的解决可能有赖于SIT治疗机制的进一步阐明，以及新兴变应原疫苗的开发和利用。
6.5变应性疾病的联合治疗 如发现相关的其它变应性疾病应同时治疗，对过敏性结膜炎的症状缓解有明显的帮助。一项研究显示：患季节性过敏性鼻结膜炎（seasonnal allergic rihnoconjunctivitis）的儿童眼部用药和鼻部高渗盐水冲洗鼻腔相结合治疗是可耐受、廉价和有效的[39]。
7过敏性结膜炎与其它变应性疾病的关系
哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和过敏性结膜炎是临床上较为常见的变应性疾病，临床上也常见到过敏性鼻炎同时罹患过敏性结膜炎、哮喘，或者特应性皮炎患者先后罹患变应性鼻炎、过敏性结膜炎和哮喘[40]。瑞士[2]进行的统计近1/3的儿童患有变应性疾病，其中特应性皮炎的发生率约15%～20%，哮喘7%～10%，过敏性结膜炎和过敏性鼻炎15%～20%；新加坡[3]针对2岁以内的儿童过敏相关症状的流行调查显示：22.5%的儿童患有痒疹，其中约34.4%确诊为湿疹；22.9%患过敏性鼻炎；8.4%患过敏性结膜炎，而患过湿疹的儿童有发生过敏性鼻炎和过敏性结膜炎的倾向，患有过敏性结膜炎的更容易发生过敏性鼻炎。我国刘祖国等[21]统计季节性过敏性结膜炎中52%的患者有过敏性疾病史，而对于儿童过敏性结膜炎来说这个数据更大。
8展望
儿童过敏性结膜炎因其病史难以询问，主诉常不明确，其临床特征与成人过敏性结膜炎有一定的差异性，目前临床上的误诊率极高，迫切需要提高儿童过敏性结膜炎的诊断水平。目前，对于变应性鼻炎与哮喘的关系研究的较为透彻，支持“一个呼吸道，一种疾病”的概念，防治哮喘要从变应性鼻炎抓起；Novembre等[40]研究显示在对季节性过敏性结膜炎的脱敏治疗过程中减轻了哮喘的发生。但针对过敏性结膜炎与其它变应性疾病的关系目前尚无详细的大量临床数据证实。对儿童过敏性结膜炎诊断水平的提高将对与其它变应性疾病的关系研究将对变应性疾病治疗及预防产生深远的影响。
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