初治鼻咽癌分层治疗进展
【摘要】 在鼻咽癌策略上，根据不同的分期对患者进行分层综合治疗的理念逐渐为临床工作者所接受，并已应用到具体的工作和临床研究之中。文章对近几年国内外的一些临床研究作相应的筛选并归纳，期望有助于鼻咽癌的综合治疗。
【关键词】 鼻咽肿瘤 放射疗法 分层治疗
综合治疗必须全面权衡综合治疗的利弊以及患者的具体情况[1]，这就涉及到个体化治疗的问题。个体化治疗是医生亦是患者的期望，但是要真正做到个体化治疗并非易事，由于目前缺乏指导个体化治疗的理想指标或方法，所以在寻找到这些指标或方法之前，对患者按照一定的标准进行分层治疗，则可以看作是目标与现实之间的一种折中，是接近个体化治疗的一种策略。
自从1997年鼻咽癌分层综合治疗的概念提出以来[2]，针对不同分期的患者进行分层综合治疗的理念逐渐为众多临床工作者所接受，并已应用到具体的工作和临床研究之中。就鼻咽癌而言，临床分期是影响预后最重要的因素，所以本文按照鼻咽癌临床分期（’92分期）进行分层讨论。对近几年国内外的一些临床研究作相应的筛选并归纳总结，期望有助于鼻咽癌的综合治疗。
1 早期鼻咽癌（T1~2N0~1M0）
早期患者单纯放疗效果好，5年生存率达80％以上，10年生存率亦可达77％。目前常规放疗为鼻咽剂量66Gy~72Gy/6.5~7周，每周5次，每次2Gy，颈部淋巴结阳性者剂量为60Gy~64Gy/6~6.5周，颈部淋巴结阴性者予以预防剂量46Gy~50Gy/4.5~5周。而对于鼻咽病灶局限于鼻腔，或者咽旁轻度受侵者，在给予外照射至58Gy~60Gy后可以给予后装腔内照射。如果后装放疗治疗得当，可以同样达到良好的治疗效果，同时亦可减轻放疗副反应。
关于化疗在早期病例中的运用的研究相对较少。香港的Daniel T. T. Chua回顾性分析了1989~1991年期间单纯放疗的141例Ⅰ~Ⅱ期（AJCC，1997版）鼻咽癌患者的临床资料[3]，见表1。结果显示Ⅰ期患者10年疾病相关生存率、无复发生存率、无远处转移生存率分别为98%、94%、98%。Ⅱ期治疗效果则相对较差，相应的其10年疾病相关生存率、无复发生存率、无远处转移生存率分别60%、51%和 64%。Ⅱ期患者中有颈淋巴结转移的分期为T1~2N1M0的治疗效果较差，由此该文作者建议对于这一部分患者在放疗的基础上应该加以辅助治疗。目前前瞻性的研究则少有报道。
2 中晚期鼻咽癌
临床上中晚期病人占据全部鼻咽癌患者的大部分，但是目前这部分患者的治疗效果仍然不是很令人满意，所以目前许多临床研究主要是针对这类患者。
宗井凤等[4]通过回顾性分析，以T1~2N0为基准，各组的死亡风险比相对T1~2N0组，T1~2N1组为3.8，而T1~2N2~3和T3~4N0~1比较接近，分别为10.0和10.1，而T3~4N2~3最高达16.4。另外，马骏与易俊林亦先后分析了鼻咽癌治疗失败的情况[5，6]，结果显示，Ⅲ、Ⅳ期患者中局部复发和远处转移仍然是导致治疗失败或死亡的主要原因。局部复发与T分期关系密切，远处转移与N分期密切相关，T3~4N0~1M0鼻咽癌患者治疗失败的主要原因在于局部复发，而T1~2N2~3M0失败的主要原因则为远处转移。T3~4N2~3则远处转移率及局部区域复发率均高。
放射治疗对颈部淋巴结的控制相对较好，单纯颈部复发仅占少数，且大多集中在N2~3病例。因此要提高鼻咽癌生存率，关键在于降低T3~4及N2~3患者的复发及转移。
在鼻咽癌放射治疗方面，三维调强适形放疗（IMRT）在技术上已经逐步成熟，其临床应用使安全地提高肿瘤照射靶区的剂量成为可能，以达到提高肿瘤的局部控制率、改善患者生存质量和提高生存期的目的。
有临床研究[7~12]已经表明，IMRT作为局部治疗手段，能够提高生存率的主要原因在于提高局部区域控制率，但远处转移率并未能得到很好的控制，从而限制了总生存率的明显提高。表2列举了这些研究的相关数据。
结合临床具体情况，尤其是T3~4组患者中肿瘤侵犯范围广，如球后、寰椎等受侵，在常规放疗技术难以保护重要组织器官，如脑干、视网膜等情况时，应当优先考虑选用IMRT技术。
虽然调强适形治疗能够较好地保护唾液腺以及其他相关组织，但是应当注意到IMRT治疗的部分病人出现顽固性头痛、后组颅神经损伤以及鼻咽局部坏死溃疡等并发症，给患者的生活质量带来困扰，如何避免或减轻这类情况的发生，有待进一步研究。
当局控率达到比较理想的目的后，远处转移就逐渐成为鼻咽癌放射治疗失败的主要原因之一。如何降低Ⅲ、Ⅳ期患者的远处转移是当前面临的课题。对鼻咽癌患者实施化疗的目的是期望降低远处转移率，以期改善生存。
AI-Sarraf M于1998年报道的Ⅲ期RCT研究[13]，试验对象为AJCC分期Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌患者，两组患者放疗给予肿瘤原发灶均为70Gy/35~39次，1.8Gy~2.0Gy/天，每周5次。试验组治疗方案为单药顺铂同时期化疗加PF方案辅助化疗，顺铂剂量100mg/m2，放疗期间第1、22、43天各1次；辅助化疗在放疗结束后进行，后每4周1疗程，共进行3个疗程，剂量为顺铂 80mg/m2（第1d），5-Fu 1 000mg/（m2·d）（第1～4d）；对照组为单纯放疗。经过长期随访，结果显示同期辅助化疗提高了局部晚期鼻咽癌患者的3年无病生存率和总生存率。该研究的后续报道见于2001年ASCO年会[14]，结果显示同期辅助化疗提高了局部晚期鼻咽癌患者的5年无病生存率和总生存率。
香港的Lee AW[15]于2005年报道了试验组以放疗联合DDP单药同期辅助化疗，对照组为单纯放疗的临床研究前期结果，该试验设计类似于上述Al-sarraf M的试验研究。入组病例分期为T1~4N2~3M0，计348例病人纳入研究，中位随访时间为2.3年。结果显示，同期辅助化疗未能提高3年总生存率，却提高了3年局控率。但是该研究随访时间较短，具体结果有待5年生存结果，可能无病生存的优势会转化为总生存的优势。
Chan AT于2002年报道了单纯同时期放疗的临床试验[16]，中位随访时间2.71年，结果显示，放化组与单纯放疗组无进展生存率无显著性差异，但是，同时期放化疗能推迟T3患者远处转移发生的时间，并提高无肿瘤进展生存率。该作者对这批患者继续追踪随访，中位随访时间达到5.5年，2005年报道[17]结果显示5年总生存率以及无进展生存率均明显得到提高，尤其以T3~4为明显，可见同时期化放疗有生存获益。但是进一步分析，发现这种获益来源于提高局控率而不是减少远处转移。
由于国内外一些临床研究中所采取的临床分期标准不完全相同；同时，分期的影像学手段也不一致，部分采用CT，部分采用MRI，所以，由于标准不一致，这必将影响各研究之间的比较和评价。另外，一些研究所纳入的“晚期”或“Ⅲ~Ⅳ期”病例，由于这些病例中有些是远处转移风险高的，有些是复发风险高的，如果混在一起分析，可能得不到有针对性的结果。
因此，由于一些研究存在这样或那样的不足，或者重复性较差，从循证医学的角度来看，仍然需要更多的证据来证明和支持其观点或结论。
2004年J.A.Langendijk对包括Al-sarraf M在内的10篇（纳入病例数为2 450例）进行了Meta分析[18]，结果显示放疗辅以同时期化疗较单纯放疗提高了5年生存率约4个百分点。因此，该作者认为鼻咽癌放射治疗过程中辅以同时期化疗可能是最有效的能够提高总生存率治疗措施。
另一涵盖78项随机试验研究，包括9 279例病例的Meta分析[19]，结论认为同期放化疗可以提高鼻咽癌患者的远期生存率，同期放化疗联合辅助化疗则可以提高无瘤生存率和总生存率。
Baujat B于2006年报道了对8个临床随机研究包括1 753例局部晚期鼻咽癌的Meta分析[20]，结果显示，化疗提高了5年生存率大约6个百分点。据此结论是放疗期间行同时期化疗可有限度地提高生存率，而诱导化疗以及辅助化疗所起的作用则有待进一步研究。
但是，尽管Meta分析显示的最终差异具有统计学意义，可是其结果皆提示放疗辅以化疗仅仅提高了患者长期生存率约4~6个百分点，那么问题在于，面对4～6个百分点左右的生存差异，从临床决策的观点来看，如何实现更好的个体化，还值得进一步探讨。同样，前面所述的一些临床研究的问题也是Meta分析纳入的研究中同样存在的问题，也就是上述所纳入的研究其本身所存在的问题，如临床分期标准的不一致、分期手段的多样性以及统计分析过程中的偏性。这些是在作Meta分析要考虑的，但却是Meta分析本身难以解决的。
所以，在目前并无充分的证据的情况下，针对当前的研究情况和临床实际，在对局部晚期鼻咽癌（T3~4N0~1M0）和区域晚期（T1~2N2~3M0）鼻咽癌的治疗策略上，应该在放疗的基础上配合适当的化疗。
对于局部区域晚期鼻咽癌（T3~4N2~3M0）患者，由于其局部区域复发率高，而且远处转移瘤也相当高，因此，局部区域的放疗配合全身治疗是有必要的。
3 远处转移患者
出现骨、肺、肝等远处转移的患者，预后不良。由于比较系统的随机对照的临床研究未能检索到，只能根据临床经验来实施具体的治疗方案。治疗策略上以全身治疗为主，可以根据转移部位和转移灶数目以及化疗的效果，适当配合局部放疗，极少数患者可以获得长期生存。
化疗期间应该根据患者的化疗反应和疗效适当更换方案，化疗的疗程数目亦应结合患者的反应和患者的情况等因素作出决策，应当注意过分的积极治疗所导致的过度治疗，可能弊大于利，应当适时评价，权衡利弊，决定化疗强度。
4 小 结
早期鼻咽癌，单纯放疗基本可以达到很好的疗效。当然，部分患者如果鼻咽病灶局限于鼻腔、或者咽旁轻度受侵者，在给予常规外照射至58Gy~60Gy后可以给予后装腔内照射，可减轻放疗副反应；有条件的单位可以进行适形放疗。
中晚期鼻咽癌单纯放疗显然不足，应当配合适当的化疗。问题在于化疗该采取何种方式进行，化疗的强度如何确定，化疗的方案如何选择，这些问题的解决需要更多前瞻性的随机对照临床试验来提供依据。
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