醋酸甲羟孕酮对放化疗的作用
【摘要】 醋酸甲羟孕酮（MPA）是一种人工合成的孕激素，主要应用于妇科疾病的。MPA除对激素敏感性肿瘤有较好的治疗作用，同时对非激素敏感性肿瘤也有良好的辅助治疗效果。该文主要对醋酸甲羟孕酮对放疗和化疗的作用做一综述。
【关键词】 醋酸甲羟孕酮 药物疗法 放射疗法 辅助作用
醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA，甲孕酮)，是人工合成的孕激素，在化学结构上属于17α-羟孕酮类，是黄体酮的衍生物，与黄体酮相似但作用较强，主要应用于妇科疾病的治疗。近年来相关报道，甲孕酮对激素敏感性肿瘤具有较好的治疗作用，同时作为辅助用药治疗非激素敏感性肿瘤，不仅能增进食欲，增加体重，促进蛋白同化作用，还能减轻癌性疼痛，降低化疗药物对骨髓及胃肠道的毒性作用，全面提高癌症患者化疗期的生活质量及对化疗的耐受性，亦能增强对放疗的耐受性。近几年，国内外学者对醋酸甲羟孕酮在放化疗方面的作用开展了大量的研究工作，国外较多使用醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）。
1 对非激素敏感肿瘤化疗的减毒作用
近年研究表明非小细胞肺癌患者的厌食和恶液质与肿瘤细胞分泌细胞因子白细胞介素(IL-1、IL-6)及肿瘤坏死因子(INF)等有关，而MPA可显著降低肿瘤患者血清中IL-1、IL-6及INF的含量，使患者食欲增强，体重增加。杨蕴等[1]观察化疗期间并用甲孕酮治疗晚期肺癌患者对化疗所致的厌食、体重下降、胃肠道反应及骨髓抑制的改善作用，以及甲孕酮的促蛋白同化作用、止痛作用。72例病人随机分成两组，一组化疗并用甲孕酮治疗，另一组单用化疗。并用甲孕酮组40例患者，其中77．5％(31/40)进食增加，85．0％(34/40)体重增加，平均体重增加2．4±1．6kg；平均血浆白蛋白增加1．1±3．1g/L，86．9％(20/23)的患者疼痛得到减轻。并用甲孕酮组共治疗105个周期，按WHO抗癌药物急性毒性分级标准，白细胞下降Ⅱ度以上占25．7％(27/105周期)，血红蛋白下降Ⅱ度以上占16．2％(17/105周期)，胃肠道反应Ⅱ度以上占18．1％(19/105周期)，平均恢复时间分别为5．3±5．6d、5．1±4．2d及1．9±1．3d，以上各项指标与单用化疗组相比均有显著性差异。服用甲孕酮的40例患者无一例发生深部静脉血栓，其它并发症包括颜面及四肢轻度水肿，轻度血糖升高和肝肾功能损害于停药后恢复。该作者认为并用甲孕酮治疗晚期肺癌可以提高患者对化疗的耐受性及生活质量。翟玉峰等[2]观察晚期肺癌患者服用甲孕酮后化疗毒副反应改善情况，以及止痛和促进蛋白同化作用。130例接受化疗的晚期肺癌患者采用单盲法随即分成单用化疗组及化疗+甲孕酮组。在化疗+甲孕酮组治疗的160个周期中43．1％患者食量增加，45％体重增加，平均每周期体重增加0．74±1．56kg，血浆白蛋白升高1．2±2．9g/L。88．1％患者疼痛减轻，28．1％ ECOG评分改善。化疗的毒副反应按WHO抗癌药物急性毒性分级标准，Ⅱ度以上白细胞下降发生率为33．8％，血红蛋白下降15.6％，胃肠道反应18.1％，平均恢复时间分别为6．4±4．6d、5．3±4．1d及1．89±1．2d。以上各项指标与单用化疗组相比差异均有显著性，该作者认为甲孕酮如能正确合理地用于晚期癌症的治疗，可以全面改善化疗期间癌症患者的生活质量。
2 改善癌症恶病质
癌症恶病质以进行性消瘦、体重明显减轻、厌食及乏力等为主要表现[3]，是伴随晚期癌症患者出现的一种综合征， 是晚期癌症患者的主要死亡原因之一[4]，也是引起肿瘤患者中断抗肿瘤治疗并导致死亡的最常见原因之一[5]。晚期恶性肿瘤患者80％会发生恶病质[6]，中晚期恶性肿瘤患者进行有效的营养状况评价和改善，预防和治疗恶病质对于肿瘤的治疗有很重要的意义[7]。肿瘤细胞无节制的快速增长需要消耗机体大量的营养物质以及肿瘤患者体内三大物质代谢异常等许多因素，均导致恶病质的发生[8]。
Mantovani G等[9]证实MPA 可抑制外周单核细胞产生TNF-α。Beller E等[10]报道应用甲孕酮治疗240例恶性肿瘤患者，可以增加患者的体重，QOL得到改善。Mantovani G等[11]做了抗氧化剂、药学营养支持、孕激素和抗环氧化酶-2（COX-2）治疗癌症厌食—恶病质综合征和氧化应激的Ⅱ期研究，方案为：高多酚类饮食(400mg)，口服被n-3 PUFA(EPA，DHA)浓缩的药学营养支持（2罐×237ml/罐）/天，MPA 500mg/天，抗氧化剂(α硫辛酸300mg/天+羧甲半胱氨酸赖氨酸盐2.7g/d+维生素E 400mg/d+维生素A 万IU/d+维生素C 500mg/d)，选择性COX-2 抑制剂塞来考昔200mg/天。共治疗16周，计划使40例患者获益，结果29 例患者参与(16例头颈癌，4例乳腺癌均为Ⅳ期)，22 例患者可评估：13例患者治疗4个月，17 例患者治疗2个月，22例患者治疗1个月。瘦体重（LBM）1个月后平均增加1.3kg(+5.7%)，2个月后平均增加1.4kg(+5.0%)(P=0.042)，4个月后平均增加4.4kg(+17.6%)(P=0.044)。生活质量评估显示：1个月后EORTC QLQ-C30统计平均提高4.9%，EQ-5Dvas统计提高17.3%。1个月后食欲增加22.4%。作者认为这种疗法对改善厌食—恶病质有效、安全。Pascual LA等[12]、Mateen F等、Tomiska M等[13]也分别报道MA是很多患厌食—恶病质综合征癌症病人的有效姑息治疗。国内学者陈充抒等[15]选择30例有病理组织学和细胞学诊断的晚期患者，按入院先后顺序随机分为两组。第一组，第1周期化疗同时口服MPA 250mg，2次/天共计21d，笫2周期单独行化疗；第二组，第l周期单独行化疗，第2周期化疗同时口服MPA 250mg，2次/天共计21d，于每次化疗周期结束时采静脉血2ml，分离血清，置低温冰箱保存。化疗方案：非小细胞肺癌(MMC、VDS、CDDP或CT、ADM、CDDP)，小细胞肺癌(CTX、ADM、VCR或Vp-16、CDDP)，乳腺癌(CTX、MTX、5-Fu或CTX、ADM、5-Fu、CDDP)，结肠癌(CDDF、CF、5-Fu)，肝癌(5-Fu、MMC、ADM)，胃癌（5-Fu、MMC、ADM)，21天为1个周期。在所有接受MPA 治疗的病人中有l8例(60％)食欲增加，而单纯接受化疗的病人中仅4例食欲增加，两组比较有显著性差异(P<0．05)；在接受MPA治疗的病人中，有16例(53．3％)体重增加，其中增加1~2kg者13例，增加2kg以上者3例，平均增加1．4kg，而单纯接受化疗的病人中有4例(13．3％)体重增加，两组比较有显著性差异(P<0．05)；在接受MPA治疗的病人化疗中有11例出现Ⅲ度以上骨髓抑制，与对照组比较无显著性差异（P>0．05)；各周期治疗患者血清中TNF-α值比较均无显著性差异(P>0．05)。在试验过程中所有患者未出现积液、子宫不规则出血及静脉血栓形成。作者认为甲孕酮可明显改善晚期癌症患者的食欲和体重，在此剂量下（250mg，2次/天共21d），甲孕酮未见明显骨髓保护作用，无降低晚期癌症患者血清中TNF-α浓度作用。
3 预防化疗引起的消化道反应
对于部分晚期癌症患者，化疗是最好的支持治疗，但化疗常伴有不同程度的全身免疫功能障碍并引起一系列胃肠道反应如厌食、恶心、呕吐、进食量减少、体重下降等，直接影响到患者的生活质量，患者常因摄入不足引起营养不良[16]、消瘦乏力。加强营养支持治疗可改善此状况。以往使用的胃肠道内外高营养治疗和其它对症支持治疗方法昂贵而无效[17]。甲孕酮为孕激素类药物，可改善食欲，增加脂肪储存。而患者体质虚弱的主要原因是脂肪组织损失，甲孕酮配合化疗使癌症患者食量增加，体重增加，卡氏评分增加，改善患者的生活质量，改善恶液质，其不良反应停药后可迅速缓解，有较高的临床应用价值[18]。
薛英波等[19]比较恩丹西酮+地塞米松、恩丹西酮+地塞米松+甲孕酮(倍恩胶囊)两种止吐方案预防化疗消化道反应的疗效。以顺铂或蒽环类为主的化疗患者80例，随机分为两组，每组40例，恩丹西酮联合地塞米松为A组，恩丹西酮联合地塞米松、甲孕酮为B组。A组：生理盐水100ml加恩丹西酮8mg加地塞米松5mg化疗前30min静脉滴注；B组：同A组，此外加甲孕酮(南京先河制药厂生产的倍恩胶囊)250mg，2次/天，化疗前1 天开始服用，化疗结束次日停药。观察化疗当日至化疗第4 天预防消化道反应的效果。结果两种止吐方案对控制呕吐有效率相近，对控制恶心两种方案在第1、2 天有效率有显著性差异(P<0．05)，对减轻食欲不振有效率有显著性差异(P<0．01)。作者认为恩丹西酮+地塞米松能很好地控制化疗所致恶心、呕吐，特别是减轻食欲不振疗效明显优于恩丹西酮+地塞米松。刘美芹等[20]比较了恩丹西酮、恩丹西酮+地塞米松、恩丹西酮+地塞米松+国产甲孕酮(倍恩胶囊)三种止吐方案预防化疗消化道反应的疗效，单纯使用恩丹西酮不足以完全预防化疗消化道反应，加用地塞米松后效果有所提高，但恩丹西酮+地塞米松+倍恩胶囊最好，特别是预防化疗恶心和食欲不振明显优于单用恩丹西酮或恩丹西酮+地塞米松。田占利等[18]对甲孕酮联合化疗改善晚期癌症患者生存质量的研究中，晚期癌症患者 68例，治疗组36例，对照组32例。治疗组男性23例，女性13例。年龄45岁～75岁，平均年龄54岁。其中肺癌14例，胃癌7例，结肠癌6例，鼻咽癌和乳腺癌各4例，淋巴瘤1例；对照组男性18例，女性14例，年龄40岁～76岁，平均年龄53岁，其中肺癌14例，胃癌和乳腺癌各6例，结肠癌6例。所有病例均经病理证实，无心脏功能不全、无糖尿病、血栓性静脉炎及过敏反应等。治疗组在化疗期间口服甲孕酮250mg/次，1次/天，连服6周，对照组行单纯化疗，方案为NP、TA、ELF、CAF、PLF等，3周为1个周期。2个周期评价疗效。结果为治疗组较对照组食欲改善，患者食量有所增加，两组比较有显著性差异（P<0．01）。两组均在治疗后6周再测体重，经统计学分析体重增加有显著性差异（P<0．01），说明甲孕酮可增加患者的体重。两组均治疗6周后评分，治疗前后比较卡氏评分增加、减少、无变化，两组比较有显著性差异（P<0．01）。说明甲孕酮可增加患者卡氏评分。不良反应： 治疗组13例女性患者中，出现1例不规则阴道流血，在服药2周后出现，未停药，将服药方法改为隔日250mg/次，未再出血。2例血糖水平升高，1例转氨酶水平升高，上述不良反应均未停药，也未给予其他药物处理，停药后消失，无血栓性静脉炎及栓塞者。冯英明等[21]也做了甲孕酮改善中晚期恶性肿瘤营养状况的临床观察，他们认为甲孕酮长期联合化疗对于改善中晚期恶性肿瘤患者的营养状况有明确的疗效，毒副作用小，可以用于癌性恶病质的治疗。
4 改善癌症患者潮热症状
潮热是许多乳腺癌患者和接受抗雄性激素治疗的前列腺癌患者突出的主诉症状。对潮热目前最有效的非激素药物治疗为：选择性5-羟色胺或去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SSRI/SNRI)，如帕罗西汀或文拉法辛。近几年文献报道MPA对改善癌症患者的潮热症状也有较好效果。
Loprinz CL等[22]对比MPA和文拉法辛改善乳腺癌患者的潮热症状的效果。227例每周至少出现14次潮热症状的女性按照年龄、三苯氧胺的使用、雷洛昔芬使用、潮热的持续时间和频率分组，分别接受文拉法辛(37.5mg/d共1周，然后75mg/d，共109例患者)对比MPA(400mg肌注，共109例患者)。185例(81%)患者可评估，90%参与者≥4次潮热/d，35%参与者≥10次潮热/d。在第7周，400mg/d MPA治疗组和文拉法辛组患者的中位潮热次数大大减少(分别降低85%和52%，P<0.01)，中位潮热分数减少(分别降低88% 和 57%，P<0.01)。24% MPA (400mg/d)患者在第7周潮热消失，而文拉法辛组只有1％(P<0.01)。400mg/d MPA治疗组患者的睡眠扰乱较少(P=0.04)，嗜睡少(P=0.01)，便秘少(P<0.01)，异常出汗少(P=0.01)，潮热痛苦少(P<0.01)。文拉法辛组的患者情绪控制较好(P=0.06)，紧张情绪少(P=0.07)，压力少(P=0.08)。作者认为MPA单一剂量缓解潮热症状较文拉法辛组更有效、更耐受。Charles L等[23]同样也做了MPA和文拉法辛改善乳腺癌患者的潮热症状效果对比的Ⅲ期临床研究，109例患者被随机分入MPA 400mg治疗组肌注；对比文拉法辛37.5mg/d共1周，然后75mg/d。6周期间，文拉法辛组潮热分数减少55%，对比MPA组79%(P<0.01)。文拉法辛组46%患者(50/109)，MPA组74%(81/109)潮热次数下降超过50%(P<0.01)。MPA组毒性较少。作者认为单一剂量MPA比文拉法辛治疗潮热症状更耐受、更有效。Langenstroer P等[24]研究数据证实使用400mg剂量MPA能较好控制LHRH引起的潮热症状。
5 减轻晚期癌症患者的骨转移性疼痛
恶性肿瘤骨转移在晚期患者中比较常见，大多数表现为溶骨性骨破坏、持续性疼痛及不同程度的活动能力减退，严重影响了患者的生活质量。国内应用双膦酸盐治疗肿瘤骨转移性疼痛已有10余年的。MPA为孕激素的衍生物，对肿瘤骨转移的疗效较其他内脏转移者为好，有效病例的生存期亦明显延长[25]。Pannuti F等[26]认为，MPA可使播散性肿瘤患者的慢性疼痛减轻，而这些疼痛不能被常规止痛药物所控制，并且不依赖于抗癌效果。曲范杰等[27]观察倍恩胶囊联合骨膦治疗晚期恶性肿瘤骨转移疼痛的疗效。50例晚期恶性肿瘤骨转移疼痛患者随机分为倍恩胶囊联合骨膦治疗组(治疗组)及单纯骨膦治疗组(对照组)。倍恩胶囊(醋酸甲羟孕酮)250mg每日2次，连服8周；骨膦(氯屈膦酸二钠)1500mg，溶于500ml生理盐水中，缓慢静滴4小时，2周后重复，一般连续治疗3～4次。治疗组止痛的总有效率为91．3％，优于对照组63．0％，止痛效果明显，两者之间差异性显著(P<0．05)。治疗组精神好转、食欲改善、体重增加、KPS评分提升均优于对照组，生活质量明显提高，两组之间差异性显著(P<0．05)。作者认为倍恩胶囊联合骨膦治疗恶性肿瘤骨转移引起的疼痛效果满意，并可明显提高其生活质量，改善食欲，增加体重。其毒副作用轻，可广泛应用于临床。王晓红等[28]做了一个153钐-乙二胺四亚甲基膦酸（153SM-EDTMP）联合甲孕酮治疗多发性骨转移癌骨痛32例的研究，采用153SM-EDTMP内照射联合MPA治疗。153SM-EDTMP用法为2．96×107～3.70×107 bq/kg静注、4～6周用药1次，MPA 500mg/d，连用14天为1个疗程，共1～2个疗程。完全缓解(CR)17例、部分缓解(PR)9例，对前列腺癌和乳腺癌骨转移患者的有效率达到90％，患者的生活质量明显提高。主要不良反应为白细胞和血小板的轻、中度降低。
6 对放疗的作用
放疗是晚期癌症的主要方法，而放疗引起的全身反应及骨髓抑制进一步降低了患者的生活质量。MPA合并放疗不仅可提高患者的生活质量而且对某些癌症还有辅助治疗作用。Pardo J等[29]1999年2月到2003年4月，160例在放疗期间有厌食症的非小细胞肺癌患者随机地接受MA 320mg/d 或600mg/d，在MA治疗前所有的厌食症患者和治疗有效的患者都填了EuroQuol(EQ-5D)生活质量调查表。EuroQuol(EQ-5D)生活质量调查表对131例治疗有效患者的分析表明：106例(81%)好转，而19％没有达到这种效果，统计学上有显著差异（P<0.01）。320mg MA治疗的患者42例改善，而600mg MA治疗的患者中有64例改善，无显著性差异（P=0.501)。认为MA对接受放疗的非转移性肺癌患者厌食症有显著改善，提高生活质量。320mg MA与600mg MA治疗组两组统计学上无显著差异，可能因为样本量的问题。
陆顺娟[30]研究50例口腔恶性肿瘤患者，均诊断明确，且经病理证实，以鳞癌为主，占82％(41例)，包括术后放疗38例、单纯放疗7例和姑息放疗5例。分为用药组25例，对照组25例，选用国产的甲孕酮类药，南京先河制药有限公司生产的甲羟孕酮(倍恩胶囊)。用药组放疗第3周开始用药，剂型250mg/粒，每次1粒，口服，2次/天，服用时间28d~35d；对照组服用多酶片或胃复安片。患者放疗期间和放疗后60 天内用药。用药后2组进食量变化:用药组在用药后57天，进食量逐步增加占68％(17／25例)；进食量维持不变为20％(5/25例)；进食量持续下降12％(3/25例)。对照组进食量逐步增加4％(1/25例)；进食量维持不变为36％(9/25例)；进食量持续下降占60％(15/25例)。两组患者放疗期间相比体重变化差异不明显，可能与服药放疗不同步进行有关(服药在放疗开始3周左右)；放疗结束后60天内用药组体重增加者占52％，对照组体重增加仅占28％，（P<0．05）。放疗结束90 天后两组相比差异不大（P=0．05）。用药组用药后在放疗期间白细胞变化不大，有3例出现短暂性的白细胞总数下降，同时连续服用利血生片有效；而对照组则有7例白细胞总数下降，占28％ ，分别用利血生片和惠尔血针剂后，5例有效，1例反复波动，1例无效而放弃治疗。其他反应:用药组有3例产生依赖性，停药后即出现食欲不振、精神萎靡和感冒等症状，恢复用药8~10天症状明显改善。王中苏等[31]研究了甲孕酮在食管癌同步放化疗中的作用，将78例食管癌患者随机分组，治疗组40例，对照组38例，所有病例均经病证实为食管鳞癌。随机分为联合组：放化疗前1周开始应用甲孕酮，320mg／d，1周后开始同步放化疗，对照组单用同步放化疗。放疗方案：每日1次，2．0Gy/次，5次/周。DT60Gy～68Gy。化疗采用FP 方案，DDP 20mg～30mg，静脉注射，同时水化，第1~5天；5-Fu 0．75mg～1．0mg，加入5% 葡萄糖液中静滴。第1～5天，每4周重复。两组均应用一般对症、支持疗法。食欲改变：联合组食欲增加占80％(32/40)，此作用一般在服用甲孕酮后3天开始出现；对照组无一例增加（P<0．01）。体重增加疗程结束，联合组体重增加占62．5%(25/40)，对照组为5．3％(2/38)（P<0．01）。联合组Karnofsky分值下降4例，无变化14例，增加10分者13例，增加20分者9例，共计22例，占55%。对照组分值下降16例，无变化20例。增加10分者2例，为5．3％，两组比较差异有非常显著性（P<0．01）。联合组应用甲孕酮副作用发现观察有阴道流血，占12．5%，血糖升高者占5％，轻度浮肿者占10%，1例出现手指震颤，停药后均缓解。认为甲孕酮在肿瘤的放化疗中是一种值得推广的提高晚期癌症患者生活质量及增强对放化疗耐受性的有效药物，但对合并糖尿病患者使用时应注意对血糖的影响。
7 小 结
醋酸甲羟孕酮在妇科疾病的治疗（如流产、功血、痛经、子宫内膜异位症等）中占主导地位，但近几年的报道MPA可提高激素依赖性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌等的化疗疗效，对非激素依赖性肿瘤的化疗也有增效减毒作用；能提高放疗患者的生活质量及增强对放化疗耐受性；在提高癌症患者生活质量方面，如改善恶病质、预防化疗引起的消化道反应、改善潮热症状、缓解转移性骨痛等有较好的效果，并且价格低，一般病人都能承受。但应注意醋酸甲羟孕酮所引起的副作用，如乳房痛、溢乳、闭经、子宫颈糜烂或子宫颈改变以及男性乳房女性化。精神方面有神经质、失眠、嗜眠、疲劳、头晕。皮肤与黏膜过敏反应包括瘙痒、麻疹、血管神经性水肿至全身性皮疹及无防御性反应也曾被报告，少数病例有痤疮、秃头或多毛的报告。胃肠反应有恶心及消化不良，尤其会发生在较大剂量。亦可能产生类似肾上腺皮质醇反应及高血钙反应，偶有阻塞性黄疸的报道。患各种血栓栓塞性疾病（血栓性静脉炎、肺栓塞等）者要慎用，严重肝功能损害者，因肿瘤骨转移产生的高钙血症，月经过多，妊娠或哺乳期妇女禁用。在用药剂量上，综合各文献报道，改善患者生活质量用量为250~500mg/d，辅助化疗和放疗的用量为300~600mg/d，对肿瘤的治疗剂量可达1 000~1 200mg/d，获得较好的疗效，且耐受性良好。
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