全反式维甲酸诱导再分化治疗甲状腺癌的临床研究

                   作者：刘勇，贾士铨，张一帆，郝卫东

【摘要】  　　目的 评价利用全反式维甲酸（ATRA）诱导再分化甲状腺癌、提高摄碘功能的作用。方法 32例经病理证实的甲状腺癌病例（24例分化型，8例失分化型）。全反式维甲酸剂量(1.0～1.5)mg/(kg·d)，时间6周。131I口服72小时后进行全身显像。使用美国pho/gamma HP型γ照相机，通过ROI半定量方法测定转移灶每像素的放射性计数，比较ATRA诱导前后转移灶摄取放射性变化；采用超声、X线或CT判定转移灶大小；放射免疫法测定血清TG。结果 131I治疗后不同部位转移灶平均可测摄碘计数较治疗前明显降低；32例经ATRA诱导后，14例（43.8%）病灶131I摄取增高，7例（20.8%）无明显变化；6例（25%）131I摄取降低。8/27例诱导后转移灶缩小，12例无变化，7例增大。病灶摄131I的变化与病理类型无关。诱导后血清TG测定降低 12例（40%），增高11例（36.7%），无变化7例（23.3%）。血清TG水平与摄碘能力改变无关。具有两项指标（病灶摄碘增高、病灶缩小和血清TG降低）及以上改变12例，占37.5%。结论 初步表明ATRA治疗能够在诱导分化型甲状腺癌细胞再分化以及失分化甲状腺癌细胞的转化中产生作用，可使部分甲状腺肿瘤细胞恢复或增高摄碘功能。 ATRA是诱导治疗失分化甲状腺癌的一项有效方法，而且副作用小。

【关键词】  甲状腺肿瘤 药物疗法 维甲酸 放射性核素治疗

　　Clinical Study of All?trans?retinoic Acid in Redifferentiation Therapy for Thyroid Cancer

         Key words：Thyroid cancer; Redifferentiation; Retinoid treatment; Radionuclide treatment

　由于肿瘤细胞的失分化，1/3以上复发或转移性甲状腺癌病灶失去甲状腺细胞固有功能和特性，使临床原有的有效治疗手段丧失[1,2]，同时，失分化细胞的侵袭性增加，转移速度快，是影响患者预后的一个重要原因。通过对失分化的甲状腺癌细胞诱导，使其分化程度增加，提高摄131I能力，是提高治疗失分化甲状腺癌转移灶疗效的重要手段之一。大量体外试验表明，维甲酸（RA）能够诱导部分甲状腺癌细胞发生再分化，恢复肿瘤细胞的摄碘功能，进而行131I治疗［3?6］。全反式维甲酸（ATRA）首先在急性早幼粒白血病（APL）诱导分化治疗中取得成功，但目前临床尚未见有ATRA治疗甲状腺癌的相关报道。

    1  资料和方法

    1.1  资料  32例甲状腺癌患者均经病理证实。男14例，女18例，中位年龄45.3岁(12～65岁)。其中乳头状甲状腺癌17例，滤泡状甲状腺癌12例，混合性甲状腺癌3例。伴有肺转移17例，骨转移6例。全部病例甲状腺癌原发病灶及正常残留甲状腺组织均经手术或用131I去除。

    24例分化型甲状腺癌转移灶ATRA治疗前均经过131I治疗，治疗累计剂量7.4～51.8GBq不等。经过131I治疗后摄碘能力明显减低，或部分转移灶无摄碘能力，无法继续治疗（低摄碘组）。8例失分化型甲状腺癌病例经其他临床检查（B超、X线、CT、骨显像或FDG?PET），显示有颈部或远处转移灶，但无摄131I能力，未行131I治疗（无摄碘组）。

    1.2  方法

    1.2.1  维甲酸治疗方法  全反式维甲酸胶囊 （上海东海制药厂生产），规格:10mg/粒。每天口服剂量(1.0～1.5)mg/kg。平均剂量为(1.08±0.19)mg/kg。持续治疗时间6周或8周。l例ATRA连续治疗3次，每次8周。

    1.2.2  131I治疗方法  （1）严格禁碘，忌食含碘食物及药物45d；（2）停服甲状腺素片4～6周后，改服T3 2～4周，131I治疗前10d停服T3；(3) 口服131I 3.7～7.4GBq， 同一病人每次治疗的剂量相同，且治疗间隔时间相同，通常间隔3～6个月。

    1.2.3  仪器及显像方法  Picker放射性活度仪。美国产pho/gamma HP型γ照相机和清华大学研制的GCCS?89γ照相机采集、处理及分析系统。口服131I治疗72h后进行全身显像。采集条件：高能准直器，能峰360Kev，窗宽25%。采用128×128矩阵,每幅采集100秒。每隔24h显像一次，部分病人γ照相延迟至16d。

    1.2.4  图像处理  通过半定量方法，勾画转移灶内ROI，扣除相同ROI本底计数（前臂），求出转移灶每像素的放射性计数(counts/pixel)，比较ATRA诱导前后转移灶的放射性变化。

    1.2.5  转移灶大小及血清TG测定  （1）转移灶大小采用超声、X线或CT判定；（2） 血清TG测定采用放射免疫法测定。

    2  结果

    2.1  ATRA治疗前甲状腺癌转移灶摄碘状态

    24例甲状腺癌病人ATRA治疗前进行了131I摄碘测定，显像发现不同部位转移灶平均可测摄碘计数19.22±15.65 （counts/pixel），部分转移灶部位无法测及，转移灶显影均欠清晰。较可治疗摄碘计数236.24±95.23（counts/pixel）已明显降低。

    2.2  ATRA诱导后转移灶摄碘变化

    24例经ATRA诱导后，11例（45.8%）表现为病灶的131I摄取增高（治疗有效组）。7例（20.8%）ATRA诱导后表现为病灶131I摄取，但较治疗前无明显变化（<20%）；6例（25%）ATRA诱导后病灶的131I摄取降低，后两组归为治疗无效组。8例无摄131I组病例中，有3例颈部转移灶出现轻度摄碘，5例没有变化。

    结合病理类型分布可见，ATRA诱导治疗后病灶摄131I的变化与病理类型无关，见表1。2.3  ATRA诱导后病灶大小及血清TG的变化

    27例可测病灶大小变化病例中（2～3个月），8例（29.6%）表现为诱导治疗后转移灶缩小，12例（44.4%）无变化，上述20例中11例为乳头状甲状腺癌患者。7例（25.9%）转移灶增大。30例进行了ATRA诱导前后TG测定对比，诱导后血清TG降低 12例（40%），增高11例（36.7%），无变化7例（23.3%）。

    2.4  ATRA诱导后摄碘与病灶大小及血清TG变化的关系

    14例摄碘增加的病例中，7例（50%）病灶缩小，1例病灶增大；而13例摄碘不变或降低病例中仅1例（7.7%）病灶缩小，4例病灶增大。ATRA诱导摄碘有效组较摄碘无效组平均TG数值低，但两组差值无显著意义（P>0.05），血清TG水平与摄碘能力改变无关。分析病灶大小变化与血清TG的关系，可见8例诱导后病灶缩小病例中6例TG降低，7例病灶增大病例中4例诱导后TG升高，2例降低，1例没有变化。

    ATRA诱导后同时具有两项指标（病灶摄碘增高、病灶缩小和血清TG降低）及以上改变病例共12例，占37.5%，其中乳头状甲状腺癌7例。各项指标均无变化者6例，见表2。 表2  ATRA诱导后摄碘与血清TG及病灶大小变化

    2.5  服用剂量与效果的关系

    综合摄碘增高、病灶缩小及TG降低的12例病例，平均服药剂量为(1.15±0.20)mg/kg，平均服用(45±16.14)d；其余病例平均服药剂量及平均服用天数分别为(1.07±0.22)mg/kg和(51±13.83)d。可见服用剂量与治疗效果无明显关系。

    2.6  ATRA治疗甲状腺癌的副作用

    全部病例均为第一次应用ATRA，5例表现为轻度的口干、头晕、乏力，未见因副反应严重而中断治疗。较重反应者l例，主要表现为腮腺疼痛、鼓胀，尤其饮食后腮腺鼓胀明显，检查表明腮腺管道排泄不畅，左侧明显，同时也表现为口腔粘膜明显干燥，饮食困难。考虑该病例的腮腺疼痛为131I治疗后引起，并非由ATRA副作用所致。

    3  讨论

    维甲酸(RA)是维生素A的生物活性代谢物，研究发现RA可诱导多种实体瘤细胞分化成熟。体外研究证明[3?6]，RA在诱导甲状腺癌细胞分化治疗中可导致:（1）使甲状腺癌细胞分化标志物5'?脱碘酶（5'?DI）、碱性磷酸酶及细胞间粘附分子?1 (ICAM?1)表达增强；（2）增加甲状腺球蛋白mRNA表达；（3）失分化标志CD97的表达降低；（4）增加钠/碘同向转运体（NISmRNA）表达。上述诱导分化的综合作用可使甲状腺癌细胞恢复部分特有功能和特性，进而促使甲状腺细胞增进碘摄取，恢复T4抑制治疗效果，诱导肿瘤细胞的凋亡以及抑制甲状腺癌细胞的增长。

    经131I治疗后，分化型甲状腺癌转移灶摄碘水平通常明显降低，一方面由于治疗后病灶缩小，另一方面，131I治疗后，甲状腺癌组织细胞内代谢过程因辐射发生改变。同时，经治疗后大量失分化、无摄碘能力的甲状腺癌细胞克隆残留，从而使转移灶组织摄碘能力降低，其摄碘水平不适合继续进行131I治疗。本研究首次临床应用ATRA诱导再分化甲状腺癌。经ATRA诱导治疗后，发现45.8%分化型甲状腺癌表现为病灶摄131I能力增高，另外，3/8例失分化甲状腺癌转移病灶也出现摄131I能力，初步表明ATRA在诱导分化型甲状腺癌细胞再分化，或诱导失分化甲状腺癌细胞的转化中具有相同作用，ATRA治疗能够使部分甲状腺肿瘤细胞对TSH的调节产生反应，恢复摄碘功能。

    实验研究表明[5，6]，ATRA除诱导碘转运外，还可通过介导凋亡前通路或直接作用于细胞周期抑制细胞增殖。临床研究中，Simon等[7]经13?cRA诱导的37例病例中，观察到6例病灶缩小。本研究发现ATRA诱导摄碘增加的病例，7/14可伴有病灶缩小，而诱导摄碘无效病例仅1/13有病灶缩小。临床结果初步表明ATRA诱导治疗在提高病灶摄碘率的同时，亦同样伴随抑制细胞增殖的作用。然而，RA介导凋亡作用可能是一个长期的过程，同时，由于甲状腺肿瘤相对缓慢的进展过程，部分病例短时间内难以准确评价其效果，这一结果有待于更长时间的观察。本研究中观察到ATRA对乳头状甲状腺癌的治疗效果较为明显,不能排除131I对乳头状甲状腺癌颈部转移淋巴结治疗效果好有关。

    血清TG水平通常被认为是肿瘤复发的标志，血清TG的升高提示肿瘤的增大。但在诱导分化过程中，TG的增高也可解释为肿瘤分化的结果。同时，由于TG水平也受到TSH调节的影响，因而TG水平的变化是一项相对复杂的分析指标，从TG水平的单一变化中难以确切区分是由于肿瘤的进展或是药物诱导分化的作用。Grunwald等[8]用13c?RA(1.18±0.37)mg/(kg·d)治疗12例失分化的甲状腺癌，发现治疗有效组TG水平明显高于无效组，认为诱导过程中失分化细胞合成TG功能恢复。本研究发现血清TG水平与摄碘能力改变无关，而血清TG水平随病灶缩小而降低，在此，血清TG水平的变化似乎主要反映了肿瘤的进展而不是再分化结果。

    研究中观察到，甲状腺癌的组织类型与治疗后的摄碘、TG以及病灶的变化没有明显的相关关系，而且治疗的剂量与治疗效果也未见明显的关系。近来，Haugen等[9]报道，甲状腺癌细胞系和甲状腺癌组织中存在不同的维甲酸受体亚型RAR β和RXR γ的表达。表达RAR β和RXR γ的甲状腺癌细胞系，维甲酸治疗可见明显的细胞生长抑制，不表达的则无影响，似乎可以预测维甲酸治疗的响应。为失分化甲状腺癌的维甲酸个体化治疗进行了初步的探索。

    ATRA诱导后同时具有两项指标及以上改变（病灶摄碘增高、病灶缩小和TG降低）病例占37.5%，这一结果与国外其他研究报道[1]的RA诱导有效率相似。近来，Simon等[7]联合5家单位进行的多中心研究表明，50例经13?cRA诱导的病例中,19例(38%)表现为病灶缩小或无变化、碘摄取增高及TG降低。证实RA是诱导治疗失分化甲状腺癌的一项有效方法，而且副作用小。本研究对ATRA诱导治疗失分化甲状腺癌进行了初步的探讨，目前尚需积累更多的临床资料并选择更特异的评价诱导分化指标，对其疗效进行深入的研究。同时需要进一步探索更有效的诱导分化治疗的药物或与其他药物联合应用，提高诱导分化治疗的有效率，为失分化甲状腺癌131I治疗探索出一条更有效的治疗方法。

【】
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