GP方案双路腹腔温热灌注化疗并全身化疗治疗晚期胰腺癌临床观察
作者：王冰，于世英，周珞华，于丁
【摘要】 目的探讨晚期胰腺癌腹腔双路温热灌注化疗并全身化疗的效果。方法选择经病理确诊的晚期胰腺癌患者26例，行腹腔单点穿刺灌注40℃的0.9%的生理盐水2500ml～3500ml+顺铂80～100mg/m2+地塞米松10mg+速尿40mg的混合液d1。腹腔给药的同时，静脉滴注林格氏液1500ml+硫代硫酸钠（STS）20～40g，12h滴完，顺铂与STS的用量比例为1∶200。次日STS的剂量减半静脉滴注12h；吉西他滨1.0~1.25g/m2iv drip d1，8。3~4周为1周期，共4周期。并观察其疗效及毒副反应。结果按WHO实体瘤近期疗效评价标准评价，26例患者均可评价，其中位生存期8个月，总有效率为38.5%，主要毒副反应为骨髓抑制。其他毒副反应较轻，一般可以耐受。结论GP方案行双路腹腔温热灌注化疗晚期胰腺癌的临床疗效较好，值得进一步探讨。
【关键词】 胰腺癌； 温热化疗； 全身化疗
Clinical Observation on GP Combined Intravenation with Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion Chemotherapy for Advanced Pancreatic Cancer
Abstract：ObjectiveTo explore the effect of combined intravenation with intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy for the advanced pancreatic cancer.MethodsTwenty?six patients with advanced pancreatic cancer diagnosed by pathology were chosen as our subjects. Every subject was treated with the following regimen, administered every 21~28 days. 2500~3500ml normal saline of 40℃ mixed with cisplatin 80～100mg/m2 plus dexamethasone 10mg plus furosemide 40mg were perfused by abdomen puncture, on d1.Followed by Ringer 1500ml plus STS 20～40g by iv within 12 hours. And the next day, half dose of STS by iv within 12 hours also. Simultaneously gemcitabine 1.0～1.25g/m2 by iv on d1, d8.21～28 days were 1 cycle, All the patients received 4 cycles. And effect and toxicity were observed.ResultsTwenty?six cases could be evaluated according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, the median survival time was 8 months. The total response rate was 38.5%, myelosuppression was the main toxicity. Non?hemotological toxicity was mild and tolerable.ConclusionThe GP combined intravenation with intraperitoneal hyperthermic perfusion treatment is an effective regiment in the treatment of advanced pancreatic cancer, and we should study it further.
Key words：Pancreatic cancer; Chemical Treatment; Intrapertoneal hyperthermic perfusion
0引言
胰腺癌的发病率占恶性肿瘤的1%~2%，我国尽管该肿瘤的发病率低，但近年来也在逐年增加。而且胰腺癌的早期症状隐匿，临床发现较晚，复发转移多，一般中位生存期为6个月[1]，因此对于不能接受手术的晚期胰腺癌患者，如何更有效的解决患者的疼痛，提高生活质量，延长生存时间，越来越受到国内外临床医师的重视与关注。我们应用吉西他滨(GEM)联合顺铂(PDD)的化疗方案，对26例晚期胰腺癌患者行双路腹腔温热灌注化疗，效果较好，现报道如下。
1资料和方法
1.1一般资料
表126例晚期胰腺癌GP方案双路腹腔温热化疗并全身化疗的主要毒副作用（略）
选择2002年10月~2005年12月我们收治的26例晚期胰腺癌患者为研究对象，所有患者均经CT、MRI、B超导引细针穿刺或剖腹探查取组织病检确诊，其中胰头导管细胞癌18例、胰头腺泡细胞癌1例、胰体导管细胞癌4例、胰体腺泡细胞癌1例、胰导管细胞癌2例。按1997年UICC分期标准分期，Ⅲ期12例，Ⅳ期14例，均不能接受手术。所有病例中男17例，女9例，年龄45~65岁，中位年龄54岁，KPS计分70~90分。治疗前，经血常规、肝肾功能及心电图检查无化疗禁忌证，全部患者之前均未接受过抗癌药物的治疗。
1.2治疗方法化疗方案：吉西他滨（GEM）+顺铂（PDD）腹腔温热化疗：行腹腔单点穿刺灌注40℃的0.9%的生理盐水2 500~3 500ml+顺铂80～100mg/m2+地塞米松10mg+速尿40mg的混合液d1。腹腔给药的同时，静脉滴注林格氏液1500ml+硫代硫酸钠（STS）20～40g，12h滴完，顺铂与STS的用量比例为1∶200。次日STS的剂量减半静脉滴注12h。腹腔注药后，给予高频热疗仪加热42℃~43℃，维持1h。隔日1次，共4次。全身化疗：吉西他滨1.0~1.25g/m2静脉滴注d1，8。3~4周为1周期，共4周期。水化、利尿及止吐等治疗按常规进行。观察：化疗前3天开始计记24h尿量，查血常规，每周2次。腹部B超，肝肾功能及血肌酐，每2周1次。出现骨髓抑制时给予G?CSF或G?MCSF皮下注射；出现血肌酐异常时，予以保护肾功能治疗。
1.3疗效与毒性评定参照WHO实体瘤疗效评价统一标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD）；有效率以CR+ PR。按WHO毒性评定标准评定不良反应。每周期化疗前后复查肝肾功能、电解质及心电图，3周期化疗后行影像学（CT/MRI、B超等）及肿瘤标志物检查，以评价疗效。
2结果
26例均接受了4个周期的治疗，其中CR 2例（7.7%）、PR 8例（30.8%）、SD 13例（50%）、PD 3例（11.5%），有效率为38.5%。临床受益率88.46%。中位无进展生存期5个月，中位生存期8个月，1年生存率32.9%(9/26)。主要毒副反应为骨髓抑制，尤其以中性粒细胞减少为主，但在腹腔化疗当天，所有患者均有不同程度的腹胀，6~8h后基本自行缓解，未出现肠穿孔及腹膜炎等并发症，其他不良反应轻到中度，可以耐受。主要不良反应见表1。
3讨论
胰腺癌为消化系统较常见的恶性肿瘤，目前以手术为主，由于胰腺解剖上的特殊性，胰腺癌易发生早期扩散转移，即使癌组织直径小于2cm，也有40％的淋巴道转移[1]，导致了胰腺癌手术切除概率很低，不易根治及疗效差。报道，该病5年生存率<4%，中位生存期4~6个月[2]。进展期胰腺癌常伴有疼痛、黄疸、恶心、呕吐、恶病质等症状，给患者带来极大的痛苦，改善患者的生存质量、延长生存期是我们努力的目标[3]。自美国FDA批准吉西他滨用于胰腺癌的治疗后，联合化疗多采用吉西他滨联合5?Fu或顺铂（PDD），疗效高于单药，在缓解疼痛、改善患者生活质量方面有明显优势，但到目前为止仍没有明显提高生存期的证据[4?6]。吉西他滨化学结构与抗代谢药阿糖胞苷（Ara.c）相似，为核糖核苷还原酶的抑制剂。在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，转变为活性形式二磷酸和三磷酸双氧胞苷。该药细胞膜的穿透能力强，与脱氧胞嘧啶核苷有很强的亲和力，这样药物在细胞内能较长时间保持较高浓度，更好地发挥抗肿瘤作用。Palmer等认为吉西他滨联合顺铂用于胰腺癌术前新辅助化疗在手术切除率和1年生存率方面均优于吉西他滨单药[7]，Lima等报道了一项随机对照开放的多中心Ⅲ期临床研究吉西他滨联合伊立替康与吉西他滨单药相比能提高肿瘤治疗的有效率，但不能提高总生存期，且Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率较高[8]。Gnant报告，不可切除的胰腺癌,临床分期为T2?4NXM0的患者应用吉西他滨+泰素帝化疗，手术切除率为75%,1年生存率85%,3年生存率69%,提示吉西他滨+泰素帝作为新辅助化疗有一定优势[9]。Ｋouloulias等[10]探索了热疗在胰腺癌综合治疗中的作用，结果显示加用热疗的综合治疗组较对照组平均生存期显著延长，生活质量评分、疼痛评分显著改善。现有大量研究结果显示热疗与化疗有协同作用，其机制可能是[11]：（1）热疗促进药物进入肿瘤细胞。（2）热疗促进药物诱发肿瘤细胞凋亡。（3）热疗易在肿瘤组织中心部位达到较高的温度，中心部位酸性环境下热疗更易诱发肿瘤细胞凋亡。我们采用GP方案行腹腔温热化疗并全身化疗治疗晚期胰腺癌26例，其有效率38.5%，中位无进展生存期5个月，中位生存期8个月，1年生存率32.9%，明显优于PhiliP等报道。说明局部热疗可以加强化疗的作用。也有作者认为腹腔温热灌注化疗加高频其温度的恒定不如全身热疗等其他热疗，但我们发现只要很好的掌握技巧，同样可以达到并保持较好的温度。综上所述，采用静脉、腹腔双路化疗同时腹腔局部温热疗法能充分发挥其各自的抗肿瘤作用，相互协调，使其达到最佳的作用。另外，该方法，设备要求较低，成本低，减轻患者负担，有利于在基层推广。我们还发现GP方案行腹腔温热灌注化疗并全身化疗的骨髓抑制及胃肠道反应明显低于Heinemann报告，这可能是由于我们在腹腔给药的同时，静脉滴注了顺铂的解毒剂STS，虽然腹腔内顺铂的剂量较大，但副反应仍较低，说明双路温热灌注化疗并全身化疗可以减轻顺铂的毒副作用。此外，我们还注意到本组治疗的26例患者中60岁以上的5例患者有3例出现血肌酐轻度异常，均经治疗后一周内恢复正常，因此要根据骨髓、肝肾功能决定治疗方案，用药个体化。作者体会到GP方案行腹腔温热灌注化疗对晚期胰腺癌具有较好的治疗效果，及耐受性和安全性，对晚期胰腺癌可起到提高生存质量，延缓病情，延长生存期的目的。不过由于本次研究样本例数有限，是否在统计学上优于其他治疗方法，还有待我们进一步探讨。
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