二磷酸盐骨科临床应用的研究进展
1 概述
在发现二磷酸盐在骨代谢方面的作用之前，多聚磷酸盐已经被用作水软化剂长达几十年。20世纪60年代Fleisch〔1〕等人发现在体内许多生物合成反应可以产生一种称为焦磷酸盐的物质，它可以结合羟基磷灰石晶体以防止钙化作用，由此他们假设这种焦磷酸盐可以预防软组织的骨化，调节骨的矿化，并受到细胞外的磷酸盐水解酶的调节。当时对于由于缺乏碱性磷酸酶所导致的低磷酸血症的相关研究大大的支持了Fleisch等人的观点〔2、3〕。
在对二磷酸盐的研究中，最关键的一步是发现了其可以抑制羟基磷灰石晶体的降解，1969年Fleisch〔4〕等人首先在细胞培养与体内实验中发现了二磷酸盐可以抑制羟基磷灰石的降解，1970年Russell〔5〕等人在对甲状腺-甲状旁腺切除大鼠使用二磷酸盐后也发现其可以有效的抑制低甲状旁腺素血症所导致的过度的骨吸收。从此，大量实验开始致力于研究二磷酸盐对骨重建，尤其是骨吸收的药理作用。
二磷酸盐由一个碳原子连接两个磷酸残基，大量的研究显示这种结构使得二磷酸盐在酸性环境及水解酶的作用下可以保持稳定，并维持了其对骨组织的高亲和力及结构的多样性。二磷酸盐与骨矿盐结合及其阻止羟基磷灰石晶体增长、降解的能力与其侧链的基团有关，并依赖于两个磷酸基团的存在〔2〕。
二磷酸盐根据其化学结构可分为3代：第1代二磷酸盐侧链为直链基团，代表药物为依替磷酸盐；第2代二磷酸盐在侧链的直链基团中加入了氮原子，代表药物包括氯替磷酸盐、帕米磷酸盐等；第3代二磷酸盐具有环形侧链，代表药物包括阿仑磷酸盐及伊本磷酸盐等。随着新1代二磷酸盐的不断开发，其抑制骨吸收的效果也不断增强，第3代二磷酸盐抑制骨吸收的效果可达到第1代的10 000倍〔3〕。
2 作用机理与药代动力学
二磷酸盐的抗骨吸收作用是通过其对破骨细胞的抑制作用完成的。二磷酸盐的结构与焦磷酸盐非常类似，可以与非水解性的ATP类似物相结合，抑制ATP?依赖性细胞内酶的作用〔6、7〕。这些分子水平重要信号转导途径的抑制将会导致细胞水平破骨细胞作用的明显抑制〔8〕。并最终将导致组织水平的改变，即骨转换率的降低及骨组织形态学的改变。二磷酸盐治疗后的骨组织活检显示骨矿化程度正常（矿盐沉积率与类骨质的厚度没有明显改变），而骨代谢率降低（活化频率、矿化面积、骨吸收陷窝深度、骨吸收陷窝体积／骨体积降低）。而治疗后的骨密度增加正是由于这种骨重建的减少及骨量的正平衡所导致的〔9〕。二磷酸盐的口服利用率很低，并且其吸收还受到食物、铁、钙等制剂的影响。二磷酸盐的血浆半衰期很短，仅数小时，但其在骨组织中的半衰期可长达数年。被吸收的部分约20%～80%将被骨组织摄取，而其余的将以原形从尿液中排出。二磷酸盐优先结合于转换率高的骨组织，并受到局部血供、部位、年龄和性别的影响。其在松质骨中的分布明显高于皮质骨。骨组织中二磷酸盐量的堆积并不会引起其抗骨吸收作用的累加，只有结合于骨小梁表面的二磷酸盐才具有活性。
3 临床应用进展
二磷酸盐由于其优秀的骨组织亲和力及显著的骨吸收抑制能力目前正被广泛应用于临床各个方面，包括骨质疏松症、转移性骨肿瘤、Paget病、成骨不全、高钙血症等疾病的预防与治疗等。
3.1 骨质疏松症
骨质疏松症是由于雌激素缺乏、制动、骨重建功能减退、钙及维生素D缺乏等原因，成骨与破骨细胞之间的平衡被打破，导致骨量减少，骨组织微结构破坏，进而导致骨折风险度增加。根据其骨代谢状况和诱发因素的不同又可将其分为绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松和继发性骨质疏松。
绝经后骨质疏松症与雌激素缺乏直接相关，但也与多种遗传因素和后天因素关联，是原发性骨质疏松症中最常见的类型。其发病主要是由于雌激素缺乏引起破骨细胞功能亢进，使骨吸收多于骨形成而发生的骨量丢失而造成。Hooper等人〔10〕在对骨质疏松患者使用24个月2.5、5 mg利塞磷酸盐与安慰剂比较后发现5 mg组腰椎骨密度增加了（4.5±0.45）%，股骨颈增加了（3.3±0.49）%，股骨转子部增加了（4.3±0.67）%，2.5 mg组尽管增加骨密度的效果低于5 mg组，但也可以阻止骨量的进一步丢失。Reginster等人〔11〕在MOBILE实验中对1 609名绝经后骨质疏松症患者使用月剂量与日剂量伊本磷酸盐后发现日剂量组腰椎骨密度增加了5.0%，每月50 mg组增加了5.3%，每月100 mg组增加了5.6%，每月150 mg组增加了6.6%，并且各个实验组大部分患者（70.5%～93.5%）的髋部骨密度均有不同程度的上升。在药物使用方面，Emkey〔12〕在BALTO（the boniva alendronate trial in osteoporosis,BALTO）研究中发现有66.1%的患者倾向于选择每月服用1次的伊本磷酸盐，而只有26.5%的患者选择了每周服用1次的阿仑磷酸盐，其余7.4%的患者则没有选择倾向性。
老年性骨质疏松是原发性骨质疏松的一种，是指大于65岁的男性或者女性发生的原发性骨质疏松症，其病因目前仍不清楚，可能与骨重建功能衰退、钙和维生素D缺乏、肠和肾的矿物质代谢紊乱和继发性甲状旁腺功能亢进有关。与绝经后骨质疏松不同，老年性骨质疏松的骨丢失主要与成骨细胞功能与活性缺陷有关，导致骨形成量减少，而破骨细胞功能正常甚至不同程度的减弱。Iwamoto等人〔13〕对50名年龄55～86岁的老年女性分别使用了依替磷酸盐（每3个月服用200 mg/d 2周）与阿仑磷酸盐（每天服用5 mg）后发现两者均可以有效的增加腰椎骨密度，降低尿NTX水平，而且阿仑磷酸盐组的效果明显高于依替磷酸盐组。Olszynski等人〔14〕对CANDOO（the canadian database of osteoporosis and osteopenia patient）进行分析后得出使用阿仑磷酸盐与依替磷酸盐治疗后，老年男性腰椎、股骨颈骨密度均有不同程度上升，并且阿仑磷酸盐组腰椎骨密度上升（2.1%～6.6%）明显高于依替磷酸盐组（0.2%～4.2%），但股骨颈骨密度的上升在两组间没有明显差异（阿仑磷酸盐组-0.4%～4.7%，依替磷酸盐组，-1.1%～3.6%）。
废用性骨质疏松属于继发性骨质疏松症的一种，是由于骨骼的机械张力刺激减少而引起的局部或全身性骨量减少。可以出现于运动能力受限或功能障碍，也可能发生于创伤或者术后制动，还可以发生于太空飞行期间。van der Poest等人〔15〕对Colles骨折患者使用阿仑磷酸盐并对发生骨折桡骨BMD进行监测后发现阿仑磷酸盐组骨折肢体与对侧比较，骨折后3、6、12个月的骨密度没有明显降低，而对照组骨折肢体的骨密度明显低于对侧正常肢体。而Bauman等人〔16〕对急性完全性脊髓损伤患者使用帕米磷酸盐后发现在损伤后早期，帕米磷酸盐可以有效的阻止骨量的丢失，但在损伤后18及24个月的观察发现帕米磷酸盐组与安慰剂组下肢的骨密度没有明显差异。因此，二磷酸盐制剂可以在制动后短时间内维持骨量，但其是否在制动后远期能够同样起到维持骨量的效果仍有待进一步研究。
生理情况下，由肾上腺皮质分泌的皮质醇是成骨细胞谱系和破骨细胞谱系分化和功能调节的必需激素。但超生理剂量的皮质醇及其类似物则对骨组织的生长、发育与代谢有明显不利影响。这种作用主要是通过抑制成骨细胞谱系的作用而诱发，在皮质类固醇激素诱导的骨质疏松患者其破骨细胞谱系活性没有明显抑制〔17〕。Sato等人〔18〕对由于结缔组织病服用皮质类固醇激素后发生骨质疏松的患者3年时间间断使用依替磷酸盐后发现其可以有效提高骨密度，因此说明二磷酸盐对于皮质类固醇激素所导致的成骨活性降低的骨质疏松症具有良好的预防与治疗效果。Ringe等人〔19〕的研究发现静脉使用伊本磷酸盐可以明显降低皮质类固醇激素诱导骨质疏松患者骨质疏松性骨折的发生率。而Loddenkemper等人〔20〕的研究则发现联合使用二磷酸盐、钙剂及活性维生素D可以更加有效的提高皮质类固醇所诱导骨质疏松患者的骨密度。
3.2 骨质疏松性骨折的预防
骨质疏松性骨折可以导致患者的生活质量显著下降，医疗费用的明显上升，NOF（national osteoporosis foundation,NOF）指出目前美国每年共发生骨质疏松性骨折约150万例，其中包括超过30万例髋部骨折、约70万例脊柱骨折、25万例腕部骨折及30万例其他部位骨折；英国一项MORE（multiple outcome of raloxifene,MORE）的调查显示使用Raloxifene增加1年QALYs（quality adjusted life years,QALYs）所需的费用约20 000英镑〔21〕。因此，如何降低骨质疏松性骨折的发生率成为骨质疏松症治疗的最终目的。
Nguyen等人〔22〕对1990～2004年12宗二磷酸盐预防骨质疏松性骨折的随机对照实验进行Meta分析后发现骨量减少或者已经发生骨质疏松的绝经后女性使用二磷酸盐进行治疗后髋部骨折发生率可降低42%，RR为0.58。Felsenberg等人〔23〕的研究显示使用2.5 mg/d伊本磷酸盐3年时间内与对照组相比老年女性脊柱骨质疏松性骨折新发的相对风险度降低了59%,Bauer等人〔24〕对3 495名骨质疏松妇女及2 689名骨量正常妇女使用阿仑磷酸盐后发现，在骨转换率较低的人群中，阿仑磷酸盐与安慰剂相比，其非脊柱骨折相对风险度为88%，而对于骨转换率较高的人群，其非脊柱骨折相对风险度为54%，而且脊柱骨折相对风险度也得到了类似的结果。Adahi等人〔25〕关于绝经后女性使用利塞磷酸盐预防脊柱骨折的研究发现使用5 mg／d利塞磷酸盐后，绝经后骨质疏松女性第1年内脊柱骨折发生率降低了64%，而3年内脊柱骨折发生率降低了45%。由于二磷酸盐的口服生物利用率低，影响因素多，因此如何能够提高其有效剂量、使服用方法更为简便成为目前研究的一个热点，Frieder等人〔26〕发现口服伊本磷酸盐间隔2个月时其预防及治疗骨质疏松的效果没有明显改变。Reid〔27〕在绝经后骨质疏松女性使用1个月1次剂量伊本磷酸盐后发现其与每日口服相比同样可以有效提高腰椎BMD（5.3%～6.6%），并且患者的耐受性有了明显提高。
3.3 Paget病的治疗
Paget病又称为畸形性骨炎（osteitis deformans），是骨骼代谢的一种原因不明的慢性进行性局灶性病变。其病变特点是病灶处所有骨重建过程（吸收、形成和矿化）增加，由于过高的破骨细胞活性及破骨细胞数量增加引起高速的骨溶解，并导致成骨细胞增多和骨形成过多，形成的新骨常常是交织状而非板状，结构脆弱，骨盐及胶原的转换率增加，骨髓纤维化和血管过多使骨局限性膨大。由于骨形成与骨吸收之间失衡导致骨面积的增大和骨变形加重。Orcel等人〔28〕认为当病变骨出现纤维发育不良或者溶骨性损害时，均可使用二磷酸盐制剂抑制骨病，而且所有的二磷酸盐制剂均对Paget病有效。Licata〔29〕使用利塞磷酸盐治疗Paget病后发现其有效性及耐受性均令人满意。
3.4 成骨不全（osteogenesis imperfecta）的治疗
成骨不全又称为脆骨病，是以骨脆弱、骨畸形、兰色巩膜、牙齿发育不全、身材矮小等为临床特征的常染色体显性或隐性遗传性结缔组织病。有明显的家族遗传倾向。其主要病因是Ⅰ型胶原基因突变，并导致Ⅰ型胶原结构和功能异常的代谢性骨病。由于成骨不全患者骨骼纤细，骨小梁减少，骨皮质变薄，骨转换率上升，因此发现骨折及骨骼畸形的可能很高。Rauch等人〔30〕发现使用帕米磷酸盐治疗成骨不全的儿童（2.4±0.6）年后骨组织活检发现在骨重建区域（骨吸收与骨形成相偶联的区域），骨吸收与骨形成过程均被明显抑制，而在骨构塑区域（骨吸收与骨形成不相偶联的区域），骨吸收活性被选择性抑制，从而其骨形成过程可以正常进行。另外两个大样本量研究发现使用帕米磷酸盐治疗成骨不全后患者的血浆B?ALP及尿液CTX水平明显下降，骨密度上升，骨折的发生率降低，不会导致骨折不愈合或者延迟愈合的发生〔31、32〕，并且治疗效果与基因型治疗的起始年龄无关。目前已经有研究尝试使用口服阿仑磷酸盐替换静脉使用的帕米磷酸盐以提高使用的耐受性。
3.5 异位骨化
进行性骨化性纤维发育异常（fibrodysplasia ossificans progressiva）又称为骨化性肌炎，它是以对称性先天骨畸形与进行性的结缔组织骨化为特征的一种罕见的常染色体显性遗传病。它通常被认为是由于BMP基因突变所导致。Buyse等人〔33〕的研究发现使用依替磷酸盐可以明显减少已存在的骨化灶，并且可以有效预防新的骨化灶的产生。另外两组研究显示使用依替磷酸盐治疗小儿创伤性脑损伤后的异位骨化可以明显降低其发生率〔33、34〕。
3.6 肝、肾移植术后骨质疏松的预防与治疗
在肝脏及肾脏移植手术后，由于各种激素水平的改变，机体可发生迅速的骨量丢失，导致骨质疏松的发生。Crawford等人对62名肝脏移植患者使用1年Zoledronate后发现其可以引起暂时性的继发高甲状旁腺素血症及低钙血症，与对照组有明显差异，由此得出使用Zoledronate可以在肝脏移植术后1年内有效的预防骨量的丢失及骨质疏松的发生〔36〕。Mitterbauer对关于肾脏移植手术后1年内使用二磷酸盐预防骨质疏松发生的随机对照实验进行分析后证明了其有效性〔37〕。
4 副作用
总的来说使用二磷酸盐的耐受性良好，除了与镁盐及钙盐等可以导致口服药物可能发生作用外，与其余药物未发现有相互作用。
目前在二磷酸盐的临床使用中最受到关注的副作用是对骨转换的过度抑制，导致骨重建功能障碍，微损伤的累积，最终导致疲劳性骨折的发生。在早期的动物实验中已经发现过度的骨转换抑制可以导致骨折的发生。二磷酸盐制剂抑制骨吸收的剂量与导致骨矿化障碍的剂量相近似，而骨矿化障碍所导致的骨软化将导致疲劳性骨折的发生。Chavassieux等人的研究发现骨转换率降低50%后疲劳性骨折的发生率便开始上升〔38〕，因此，对于使用二磷酸盐等骨转换抑制剂骨质疏松时应明确其剂量与对骨转换的抑制作用的关系。其余一些少见的副作用包括流感样综合征、胃肠道反应、肾脏功能损害等。
5 展望
经过许多年的临床应用，二磷酸盐已被广泛用于各种骨组织疾病的治疗，如骨质疏松、Paget骨病、成骨不全、异位骨化等。由于具有很高的骨组织亲和力及可以有效抑制骨吸收从而降低骨转换率，因此，其在骨肿瘤、各种原因引起骨质疏松预防及治疗及骨折的治疗方面仍然有待进一步的观察。由于其口服生物利用率低，因此如何能够开发出一种口服生物利用率高，对骨代谢抑制作用小，服用时间间隔长，患者依从性好的二磷酸盐制剂已经成为当务之急。
△基金项目：四川省应用基础研究项目（No.05JY029-027-2）
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