人工关节术后松动因素研究进展
【关键词】 假体松动
假体松动是人工关节置换术后最常见的并发症，直接影响假体的使用寿命，并成为术后返修术的主要原因。目前，虽然对人工关节无菌性松动的确切机理尚不清楚，但致病因素基本归纳为两大主要因素：一为生物学因素，即松动由磨损颗粒引起，另一为机械因素。最近的研究表明，金属聚乙烯和骨水泥磨损碎屑在假体远期松动的发生中起着十分关键的作用。最新研究发现白细胞抗原表型不同有可能参与无菌性松动的发病机理〔1〕。
1 磨屑组成及界膜成分
无论假体采用何种材质或何种固定方式，材料与骨界面间的微动和关节摩擦，必然产生磨损颗粒，如骨水泥颗粒、聚乙烯颗粒、金属颗粒（钛合金TiAlV，钴铬合金GoCrMn，不锈钢）、陶瓷颗粒等。人工关节无菌性松动的发生与磨损颗粒的组成、数量、大小、形状及磨屑理化性质有着密切关系。Kadoya等〔2〕对聚乙烯、金属和骨水泥颗粒与骨质丢失关系进行研究，发现聚乙烯颗粒数量是影响骨溶解的重要因素。3种颗粒中，只有大量聚乙烯颗粒存在对巨噬细胞附着的骨表面面积有明显影响，但对破骨细胞性骨吸收程度无明显影响。Horowitz等〔3〕对松动假体周围骨水泥-骨界面组织及体外培养组织研究发现，巨噬细胞只能吞噬1～12 μm间的小骨水泥颗粒，大于20～30 μm的大颗粒不能被巨噬细胞吞噬，巨噬细胞和成纤维细胞粘附于这些大颗粒表面，在假体周围软组织中形成所谓的囊肿样结构。而Howie等〔4〕的研究也发现，小于5 μm的磨屑可导致巨噬细胞的吞噬反应，而象15 μm这样大于巨噬细胞的磨屑趋于引起异物巨细胞的包绕反应。Kobagashi等〔5〕对聚乙烯颗粒与骨溶解关系的研究发现，骨溶解的发生与颗粒形态无关，但与颗粒数量高度相关，认为骨溶解不仅是一种颗粒剂量依赖性疾病，而且其发生存在一阈值剂量，只有当每克界膜组织中颗粒数量超过1×105时才会发生骨溶解。但Besong等〔6〕的研究发现，机体组织细胞对小磨屑和不规则形状的磨屑反应比大磨屑和规则形状强烈得多。而Green等〔7〕研究认为颗粒剂量及颗粒形态对于骨溶解的发生同样重要。不同理化性质的颗粒其生物学效应也不一致。Haynes等〔8〕研究发现，低毒金属磨屑，如钛-铅-钒合金，可刺激巨噬细胞持续分泌细胞因子，而毒性大的钴-铬-钼合金则造成巨噬细胞死亡，局部细胞因子浓度反而降低。相比之下，细胞毒性大的碎屑可能更少造成假体松动。
界膜是骨对假体及磨损颗粒的一种组织反应，其主要由组织细胞（巨噬细胞与异物巨细胞）和纤维细胞组成，是一种非特异性的炎症反应。LiTF等〔9〕以松动关节的界膜进行研究发现：局部甲状旁腺激素相关蛋白上调引起假体周围骨溶解和无菌性松动通过直接作用于骨或通过诱导炎性因子上调等间接途径完成。SchKT〔10〕同样以无菌性松动关节翻修术中取出的界膜进行研究发现：诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、TNFα表达上调，他们认为iNOS及TNFα表达上调在人工关节术后松动机理中发挥重要作用。松动假体的界膜组织代谢非常活跃。该组织产生许多调节炎性反应的细胞因子，其中诱导骨吸收的因子主要包括：IL1、IL6、IL11、TNFα、MCSF、GMCSF、PGE2、MCP1（单核细胞趋化蛋白），MIP10（单核细胞活化蛋白）、OPGL（护骨素配体）等〔11~13〕，细胞因子前体的水平与过氧化氢含量的升高及触媒含量的下降存在显著的相关性，提示在磨屑的刺激下，过量过氧化氢的产生，将引发各种细胞因子的合成及分泌〔14〕。Mandelin J等〔15〕以松动关节中界膜组织研究发现成纤维细胞能够产生RANKL（Receptor activator of NFKB）护骨素（Osteoprotegerin OPG）能够直接引起或通过间接途径导致松动关节中的骨破坏。巨噬细胞是产生各种细胞因子的最早且最主要的细胞部分，巨噬细胞激活首先释放TNFα，然后刺激成骨细胞释放GMCSF、IL6、PGE2、OPGL等其它因子，这些因子的趋化及促分化作用进一步引起巨噬细胞、破骨细胞、成纤维细胞的增殖和分化，合成并分泌更多的细胞因子及各种蛋白酶〔16〕。
2 巨噬细胞、破骨细胞与人工关节无菌性松动
巨噬细胞是产生各种细胞因子的最早且最主要的细胞部分，巨噬细胞吞噬颗粒后可释放多种炎症介质，如IL1、IL6、TNF、PGE2等，诱导破骨细胞形成，并刺激巨噬细胞和破骨细胞引起邻近骨质吸收、骨重建紊乱。Dowd等〔17〕发现在松动的非骨水泥假体周围组织中，巨噬细胞数目、胶原酶、明胶酶、PGE2及IL1含量均明显高于非松动组。Goodman等〔18〕研究发现，在松动并伴有骨溶解的骨水泥假体周围组织中，巨噬细胞、T淋巴细胞、IL1和IL6阳性细胞数目较松动无骨溶解或牢固固定假体周围组织中明显增多。体外实现发现，经过钛合金颗粒处理的单核细胞释放PGE2，IL1β、IL6及TNFα明显增加〔19〕，这些研究结果都提示磨屑激活由微动或异物反应所形成的界膜上的巨噬细胞，诱导产生各种破骨细胞激活因子，使假体周围发生骨溶解，最终导致假体松动。
破骨细胞激活涉及多种机理。激活的破骨细胞合成和分泌大量基质金属蛋白酶，导致假体周围骨溶解。与骨基质降解有关的基质金属蛋白酶主要包括：MMP1、MMP2（明胶酶A）、MMP9（明胶酶B）、MMP13（胶原酶Ⅲ）、MMP14（MTlMMP）这些基质蛋白的合成和分泌以及蛋白活性受到多种因素的调节。LiTF〔20〕等采用免疫荧光法发现于松动关节的界膜组织的各层均有大量骨基质金属蛋白酶诱导剂（EMMPRIN）／MMP1双阳性细胞，而在对照组患者的滑膜组织中少见，由于EMMPRIN可以上调细胞表达MMP1且对MMPs组织抑制剂TIMP影响甚微，而MMP1可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，提示MMPs与TIMP含量的失衡，可能导致假体松动。
MMP13在THR和OA患者中的含量较正常滑膜组织明显升高，免疫组化证实，它主要存在于血管内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞中，由于各种旁分泌的细胞因子的激活，释放至基质当中，导致间质成分的破坏〔21〕。Diehl等〔22〕研究发现，松动关节周围界膜组织中MMP13表达明显高于骨关节患者。
最近研究发现：可能由不同的细胞机理参与了骨水泥固定及非骨水泥固定的人工关节术后无菌性松动〔23〕。
3 人工关节术后无菌性松动与预防研究
应用药物来预防由磨损颗粒引起的假体周围骨溶解是一种新的设想。Granchi D等〔24〕研究发现在已发生松动待返修的患者中给予非甾体抗炎药后，GMCSF水平较未用药者显著升高，当在巨噬细胞培养基内加入消炎药后，虽PGE2浓度大幅度下降，但骨吸收作用并不被抑制，提示除PGE2以外，还有其他因子在起作用。而Shanbhag AS等〔25〕将狗分为3组，分别作人工股骨头置换术，术中第2、3组加入了磨屑，第1组未加，而第3组给予阿仑膦酸钠治疗，每天1次，直到处死，结果X线片发现，第3组狗持续24周没有发生溶骨反应，而第2组出现了明显的骨吸收与骨溶解。Pollice等〔26〕的研究发现口服己酮可可碱7 d后单核细胞分泌TNFα明显减少。由此推断己酮可可碱可能会延长假体的使用寿命，降低假体的翻修率。基质金属蛋白（MMPs）在假体无菌性松动发病机理中发挥重要作用，而强力霉素可抑制MMPs、OngSM，研究发现强力霉素可抑制假体无菌性松动所致骨溶解〔27〕。
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