P物质与过敏性疾病
【关键词】 P物质；神经肽；过敏反应
随着化的，过敏性疾病的发生率明显增高，已成为21世纪严重影响人类生活质量的疾病之一。从Portier和Richet［1］首次描述过敏性反应以来，对过敏性疾病的研究已经历了一个多世纪。研究已证明过敏性反应是机体再次接触过敏原以后，抗原特异性地结合在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE受体上，引起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶等生物活性物质，导致机体出现一系列的反应，如鼻部充血、鼻液外溢、结膜炎、面色潮红、瘙痒症，严重者可出现过敏性休克、支气管痉挛、喉头阻塞甚至低血压休克等症状［2］。近年来，神经-免疫-内分泌学说的发展对认识过敏性疾病的病理生理过程有了很大的促进。P物质（substance P，SP）是发现最早、研究最多的一种神经肽。在过敏性疾病发生时，许多物质包括过敏原、组胺、白三烯、前列腺素都可以刺激周围的神经末梢释放神经肽［3］。P物质不仅是一种神经递质，而且可以作为调节因子参与过敏反应的病理生理过程。
1 SP概述
1.1 SP的结构及合成
1931年，Euler和Gaddum从马的脑和肠中发现了一种能使血压降低并致血管痉挛的药剂，命名为P物质。1970～1971年间，由Leeman?s研究小组从牛的下丘脑中分离出P物质，研究发现其结构为Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-Nh2，分子量为1.34ku。1972年，Tregear成功地用化学方法合成了SP。1973年，Power利用放射免疫方法（RIA）建立了检测SP的方法，从此对SP的研究有了飞速的发展。
在哺乳动物，有两种单独的基因PPT-Ⅰ和PPT-Ⅱ编码速激肽，PPT-Ⅰ基因可以通过选择性的剪接表达mRNA的四种固有形式。α、δ只编码SP，β、γ不仅编码SP和neurokinin A(NKA)的合成，还可以编码neuropeptide K(NKK)和neuropeptide λ(NKλ)的合成。PPT-Ⅱ基因使neurokinin B(NKB)表达增加。
SP的主要来源于中枢神经系统的神经元和神经胶质细胞，在这些细胞的核糖体内以大蛋白合成，然后通过酶修饰，转变成有活性的十一肽，释放到周围组织中。同其它神经递质一样，P物质在生理和非生理刺激下依赖钙离子机制从感觉神经末梢释放［4］。
1.2 SP的分布
已有学者［5］建立了免疫组化（IHC）和放射免疫分析法检测大鼠中枢神经系统和周围神经系统中的速激肽，发现SP与NKA具有相同的合成酶、分布位置，且同时释放。在大鼠嗅结节、尾状核、苍白球、丘脑下部、松果体、黑质、中央灰质、蓝斑、脊髓背侧角等均有分布，以黑质和脊髓背侧角分布最多，且在大鼠出生前后，SP的浓度各不相同，出生后5～15d为分泌高峰。在人脑中，SP含量最丰富的是黑质和蓝斑。
RIA和IHC已经证实了在人类呼吸道中也存在着大量的SP和NKA，在气管和支气管中，SP免疫反应性纤维可见于气道上皮，粘膜下腺及气道平滑肌中，常分布于血管壁与血管旁，当受到各种刺激时，可释放到组织中。在支气管中大多数SP阳性纤维起源于迷走神经，而在肺部组织中，SP阳性纤维起源于迷走神经与胸部的脊神经。SP也存在于人类真皮乳头和表皮中、脾脏和胸腺中、泌尿系统中，一些免疫细胞也可以合成SP。
1.3 SP的生物学效应［3］
1.3.1 SP的生理作用
SP首次在肠道中发现，已证实SP能使肠壁内神经元去极化，加强肠道运动；它可以参与多种行为反应如学习和记忆，还可以引起饮水行为，有利于维持液体平衡；它可以刺激唾液分泌，具有催涎作用；它也可以调节心血管和呼吸系统的功能，使血管扩张、增加血液流动，使呼吸道平滑肌紧张性增强，致气管痉挛、肺内水肿；在脊束中，SP参与疼痛、伤害性刺激的神经传导，调节自主反射如排尿反射。
1.3.2 SP在炎症中的作用
尽管SP被描述为神经肽，起源于神经组织，但从龋齿类的研究中发现它也是炎性细胞的产物，如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞。SP可以促使淋巴细胞增殖、免疫球蛋白产生；促使淋巴细胞、巨嗜细胞、单核细胞和肥大细胞释放细胞因子。SP还可以诱导细胞因子、氧自由基、花生四烯酸衍生物和组胺释放，引起组织损伤、白细胞聚集，放大炎症效应。
SP也参与炎症的消除过程，SP在组织修复中的作用起源于其对大量细胞有增殖效应的研究中。SP可以作为平滑肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和滑膜细胞的分裂素。SP在血管发生中的作用已经被证实［6］。
2 SP与过敏性疾病
2.1 SP与皮肤过敏性疾病
皮肤过敏是发生率较高的过敏反应，当致敏原刺激皮肤引发过敏反应时，首先出现速发相反应，继而表现为迟发相反应。新近的研究还发现，皮肤的过敏过程中还存在比炎症更为强烈超迟发相反应［7］。P物质参与了皮肤过敏性疾病的病理生理过程，在皮肤的变态反应中具有重要的作用［8］。Hamel R［9］等在豚鼠皮下注射速激肽兴奋剂，发现豚鼠皮肤的渗透性发生了改变，而在致敏豚鼠前皮下注射SP拮抗剂，可以消除皮肤渗透性的改变。刘继勇等［10］发现在诱发皮肤发生过敏的小鼠模型中，SP在皮肤真皮和表皮的表达显著增加，且SP在皮肤三相反应中的含量依次升高，表明SP与炎症反应的程度呈正相关。
肥大细胞是皮肤速发型过敏反应主要的效应细胞，皮肤中的SP能导致肥大细胞脱颗粒释放介质，引起组胺的快速释放，直接介导肥大细胞引起的一系列免疫炎症反应。特应性皮炎是一种反复发作的慢性瘙痒性皮肤病，皮损区中肥大细胞数目增加和脱颗粒现象增多是特应性皮炎的重要特征，且皮损区SP神经纤维密度增加，SP的免疫反应较正常细胞明显增高。SP促肥大细胞释放呈时间和剂量依赖性。Brzezinska［11］在荨麻疹皮肤肥大细胞的体外研究发现肥大细胞对SP的敏感性显著增加，表明了神经源性机制可能参与荨麻疹的病理过程。
2.2 SP与呼吸道过敏性疾病
过敏性鼻炎和过敏性哮喘是呼吸系统常见的过敏性疾病。在重型哮喘患者中，其SP免疫活性神经纤维在黏膜下明显增多［12］。在哮喘患者的气道中，SP可以引起气道典型的改变，包括支气管收缩、粘液分泌增加、乙酰胆碱神经传递加快、血管扩张、血浆外渗。哮喘患者对SP和NKA有高敏感性，在皮肤病菌培养基中，培育遗传性哮喘患者的支气管血浆，其SP和NKA的致敏和致收缩效应明显增强。人类实验和动物实验都已表明速激肽通过节后类胆碱能神经和肥大细胞的激活可直接或间接引起气道收缩。SP能引起气道肥大细胞释放组胺，但在哮喘患者中由速激肽诱导支气管收缩时没有产生特异性H1抗体，表明组胺并不发挥主要作用。遗传因子可能决定气道对速激肽反应的量级［13］。
薛金梅等［14］在大鼠变应性鼻炎模型中发现，鼻粘膜SPR-mRNA表达比正常对照组明显升高，间接反映了SP参与了变应性鼻炎的病理过程。SP在慢性鼻窦炎患者嗅粘膜的嗅细胞、支持细胞、基底细胞、腺体、血管上皮及部分淋巴细胞、嗜酸性粒细胞上的阳性表达显著增高。
2.3 SP与过敏性休克
过敏性休克是最严重的过敏性疾病。过敏性休克发病过程中肥大细胞可以释放组胺、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、GM-CSF［15］，这些调节因子可参与IgE介导的过敏反应，影响其周围的神经元释放SP，再者SP引起的神经源性炎症也可以激活IgE，引起其它的免疫反应［16］。可见，在过敏性休克猝死的过程中，不仅免疫系统被激活，发挥生理病效应，神经系统也被激活，释放神经肽，调节免疫反应。Nieri P［17］等在豚鼠的过敏性休克模型中发现，对麻醉后致敏的豚鼠利用抗原气雾剂诱发过敏性休克，随后气道对Ach和SP的反应性明显增高。白吉伟等［18］发现在过敏性休克猝死豚鼠血浆、咽喉、气管以及肺组织中，实验组SP含量明显高于对照组。Canning B J发现豚鼠和小鼠气道内含有速激肽的传入神经外周激活后，释放的SP和NKA可引起气道痉挛［19］。SP可以通过NK-1R、NK-2R的直接作用引起胃肠道收缩，也可以间接通过乙酰胆碱发挥作用，引起血管通透性增加，增加血浆蛋白渗出，促进肠、肺、鼻粘膜的粘液分泌增加，气道粘膜渗出性水肿而导致通气障碍。研究发现，微量注射SP拮抗剂或NK-1R拮抗剂到迷走神经背侧运动核可以抑制胃的活动，导致胃部放松。应用NK-1R拮抗剂可以明显减轻呕吐，这提示SP可能与过敏性休克发病时的呕吐、腹泻等胃肠症状有关。
3 结语
综上所述，SP参与了多种过敏性疾病的病理生理过程，且与炎症程度呈正相关。随着SP在炎症的发生、发展过程中作用机制的不断揭示，会使我们对SP在过敏性炎症中的病理生理本质有更新的认识。利用SP拮抗剂可以显著降低过敏反应，因此SP拮抗剂有望为各种过敏性疾病开发新思路。
【】
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