阿托伐他汀强化治疗对非ST段抬高急性心肌梗死患者的抗炎、抗心肌缺血作用
【摘要】 目的： 探讨阿托伐他汀强化对非ST段抬高急性心肌梗死（NSTEMI）患者的抗炎、抗心肌缺血作用。方法： 选择93例NSTEMI患者，随机分为两组，治疗组47例，给予阿托伐他汀钙30～40 mg/d口服；对照组46例，给予阿托伐他汀钙10 mg/d口服，疗程均为9个月。观察两组患者治疗前、后的临床疗效、心电图（EKG）心肌缺血、C反应蛋白（CRP）及血脂改变情况。结果： 两组患者治疗前后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗组治疗后CRP,LDL-C,TG,TC较对照组下降明显(P<0.01)，临床症状改善组间差异有统计学意义(P<0.01)，EKG示心肌缺血明显改善、缺血事件明显减少，差异亦有统计学意义(P<0.01)。结论： 阿托伐他汀强化治疗效果良好，具有抗炎、抗心肌缺血作用。他汀类药物强化治疗对防治NSTEMI有重要意义。
【关键词】 阿托伐他汀； 强化治疗； 非ST段抬高急性心肌梗死
［Abstract］ Objective: To explore the anti-inflammatory and anti-myocardial ischemic effects of Atorvastatin intensive treatment towards non-ST elevation acute myocardial infraction （NSTEMI）.Methods： All 93 NSTEMI patients choosing in random were divided into two groups.Intensive treatment group(47 cases)chose Atorvastatin made in Huirui Company.It was taken orally 30～40 mg/d.The common treatment group(46 cases) was taken orally 10 mg/d.The course of treatment was nine months. Results： Compared with the past the LDL-C,TG,TC in these two groups fell obviously(P<0.O1).Compared with the past the LDL-C,TG,TC， C-reactive protein（CRP） in the intensive treatment group fell obviously(P<0.01).The abnormity in clinical symptom alleviatition and EKG recording ischemic alleviated was also significant(P<0.01).EKG recorded ischemic related events was lower than that in common group(P<0.01). Conclusion： Atorvastatin intensive treatment had the anti-inflammatory and anti-myocardial ischemic effect. It had important meaning in the prevention and cure of NSTEMI with tatin drugs.
［Key words］ atorvastatin intensive； treatment； non-ST elevation acute myocardial infraction
多年来，各种大规模前瞻性随机双盲临床试验证实，他汀类药物可显著降低急性冠状动脉综合征（ACS）事 件，成为ACS不可缺少的治疗手段，尤其是强化治疗达标，使ACS患者获益更大。我们对47例非ST段抬高急性心肌梗死(non-ST elevation acute myocardial infraction， NSTEMI)患者给予阿托伐他汀强化治疗，观察患者临床疗效、心电图（EKG）心肌缺血、C反应蛋白（CRP）及血脂改变情况。现将结果报告如下。
1 对象与方法
1.1 病例
选择我院心血管内科病房2000年1月～2007年6月收治的NSTEMI患者93例，诊断符合以下条件：(1)心绞痛时间超过 30 min；(2)EKG出现多导联持续性ST段压低≥0.1 mv；(3)肌钙蛋白I(cTnI)超过正常值的3倍。排除病例:入院后行心肌血运重建术即经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。９３例随机分为两组。治疗组47例，其中男38例，女9例，年龄48～75岁，平均(61.5±11.2)岁，体质量指数(27.4±3.6) kg/m2，糖尿病15例，血脂异常30例，高血压16例；对照组46例，其中男36例，女10例，年龄49～77岁，平均(60.9±10.5)岁，体质量指数(27.8±4.1) kg/m2，糖尿病13例，血脂异常31例，高血压18例。两组患者性别、年龄、体质量指数、糖尿病、血脂异常及高血压间有均衡性。
1.2 方法
两组患者均根据病情予以硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血小板、抗凝等常规治疗。在常规治疗基础上，治疗组患者选用阿托伐他汀钙(商品名：立普妥，辉瑞公司生产)，剂量30～40 mg/d 口服，强化治疗以后要求：低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达70 mg/dl(合并糖尿病者)和（或）LDL-C下降30%～40%；对照组患者选用阿托伐他汀钙10 mg/d口服，治疗指南依照1997《血脂异常防治建议》，即：危险因子(+)，冠心病(+)：总胆固醇(TC) <4.68 mmol/L,LDL-C<2.60 mmol/L。疗程均为9个月，剂量个体化调整。治疗期间住院登记，院外随访，资料完整，列入统计。治疗前、后测定血脂浓度、CRP、磷酸肌酸激酶（CK）及肝、肾功能并作EKG检查。CRP浓度的测定采用免疫浊度法，试剂盒由奥博生物有限公司提供，用Beckman公司特定蛋白分析仪测定。两组均在治疗前、后采集2 ml静脉血标本，离心后取血清测CRP浓度（CRP浓度正常值<8 mg/L） 。
1.3 疗效评定标准
两组患者临床症状改善情况依照以下评定标准：(1)显效：心绞痛完全缓解；(2)有效：心绞痛症状缓解或发作减少；(3)无效：心绞痛不能缓解或无变化；(4)加重：心绞痛发作频繁，症状加重或出现急性ST段抬高型心肌梗死。心电图心肌缺血改善判断：(1)显效：EKG示缺血性压低的ST段恢复正常或减少超过原压低的一半；(2)有效：缺血性压低的ST段减轻少于原压低的一半；(3)无效：缺血性压低的ST段无变化；(4)加重：出现急性ST段抬高型心肌梗死或心源性猝死。
1.4 统计学方法
采用SPSS 10.0进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，采用t检验；等级资料采用秩和检验。
2 结果
2.1 两组患者临床生化指标变化
两组患者治疗前后LDL-C,TG,TC间差异有统计学意义(P
表1 两组治疗前后CRP和血脂水平比较（略）
Tab 1 Levels of CRP,blood lipid compared before and after treatment in two groups
与治疗前比较,*：P<0.01；与对照组治疗后比较，#：P<0.01。
2.2 临床疗效与EKG心肌缺血改善
两组患者临床疗效总有效率间差异有统计学意义(P<0.01，表2)。
治疗组与对照组的EKG心肌缺血改善总有效率间差异有统计学意义(P<0.01，表2)。
2.3 两组患者缺血相关事件间的比较
临床随访9个月中，治疗组总缺血事件为3例，占6.4%(3/47),其中急性ST段抬高型心肌梗死2例，占4.3%(2/47),心源性猝死1例，占2.1%（1/47）；对照组总缺血事件为11例，占23.9%(11/46),其中急性ST段抬高型心肌梗死为10例，占21.7%(10/46),心源性猝死1例，占2.2%（1/46）。治疗组总缺血事件明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。
2.4 副反应
组4例出现转氨酶(ALT)升高，ALT≤正常的3倍，予以保肝治疗后复查正常；对照组1例出现ALT升高，ALT≤正常的3倍，亦予以保肝治疗后复查正常。两组均未出现肌痛及磷酸肌酸激酶（CK）的升高。
表2 两组患者的临床疗效及EKG心肌缺血改善情况（略）
Tab 2 Clinical symptom and EKG recording ischemic alleviatition compared in two groups
两组临床疗效及EKG心肌缺血改善情况总有效率(显效+有效)比较, P均<0.01
3 讨论
急性非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）是冠状动脉粥样硬化过程中最严重的心肌缺血事件，其转归直接影响冠心病患者的预后。其发生及心肌缺血的严重程度与CRP的增高及粥样斑块进一步扩大、纤维帽变薄有很大的关系。
近年来有人提出冠状动脉粥样硬化多为动脉粥样硬化性炎症引起［1，2］。大量临床研究证实，NSTEMI发生时体内可产生明显的炎症反应，而伴随炎症产生的标志物CRP被认为是促使NSTEMI发生的重要标志物。目前绝大多数研究均认为CRP具有直接的促炎效应，可能是动脉粥样的致炎因子，与动脉粥样硬化的发生和发展的所有环节有关。试验发现粥样斑块的肩部最易破裂，是该部位的CRP大量聚集的后果［3］。炎症反应是导致斑块破裂的原因，即CRP增高可能是斑块破裂的原因，而斑块破裂是NSTEMI形成的基本步骤，提示冠脉病变部位的炎症反应先于心血管事件发生。炎症引起巨噬细胞活化后产生的白细胞介素，促进平滑肌细胞增殖，并诱导肝细胞等产生大量CRP，后者与脂蛋白结合，激活补体系统，通过终末复合物和终末蛋白的增加与作用的加强，引起血管内膜损伤。CRP经与单核细胞和粒细胞所含的CRP受体结合后，产生大量细胞因子，也是引起血管损伤的主要因素。CRP可以作为敏感的炎症标志物，其水平增高预示发生心肌梗死的危险性增大［4］。因此CRP是NSTEMI的危险因子之一，是预测心血管高危事件的重要标志。如果能降低CRP，则冠脉粥样斑块及血管内膜更加稳定，缺血心肌可得到良好的血供，心肌缺血会得到改善，NSTEMI的危险性将明显下降。最近有研究表明，他汀类药物有独立于降脂之外的抗炎作用，可减轻斑块炎症，降低CRP水平，改善斑块的不稳定性，同时可明显提高抗炎因子IL-10水平，有可能缓解NSTEMI患者体内过度的炎症反应，改善患者的近远期预后［5］。本研究结果进一步明确NSTEMI患者应用大剂量阿托伐他汀强化治疗可明显降低CRP水平，且这种效应不依赖于降脂作用，表明他汀类药物确有独立于降脂作用之外明显的抗炎作用。所以，在NSTEMI后早期应用大剂量他汀类药物降低CRP以抗炎、稳定粥样斑块有可能成为一个独立的治疗目标而变得特别重要。
另外，动脉粥样硬化并发症的最主要的决定因素是斑块的组成和稳定性。不稳定斑块具有薄纤维帽、大量的脂质核心、少量的平滑肌细胞以及过量的巨噬细胞的特点，易发生破裂继发血栓。而NSTEMI正具有上述特征。他汀类可通过抑制单核细胞源性的巨噬细胞内部的胆固醇聚集，减少游离胆固醇的利用；或减少甲羟戊酸的合成来影响斑块的成分，提示他汀类具有稳定斑块的作用。他汀还能改善内皮细胞功能失调，其介导的增强血管内皮功能表现为增加扩血管物质的合成，同时降低缩血管物质在血管壁上的活性，从而稳定内皮功能，增加血流，改善心肌缺血。
阿托伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，主要通过抑制HMG-CoA还原酶的合成，从而抑制体内胆固醇的合成。由于细胞内总胆固醇含量的减少，会刺激细胞合成低密度脂蛋白(LDL)受体加速，使肝脏表面LDL受体数目增多及活性增强，从而促进LDL，VLDL和VLDL残粒通过受体降解途径代谢，降低血清LDL含量。此外，由于本品抑制了细胞胆固醇合成，干扰了脂蛋白的生成，使血清TC也有一定程度的降低。他汀类药物具有确切的调节血脂作用以及其他多向性效应，如有效清除炎症、稳定斑块、缩小斑块、使纤维帽增厚、迅速改善血管内皮功能等。我们采用临床疗效、心电图ST-T改变来评价阿托伐他汀强化治疗对NSTEMI患者的抗心肌缺血作用时发现，治疗9个月后，治疗组的临床疗效总有效率、心电图心肌缺血改善总有效率显著高于对照组，且治疗组总缺血事件发生率显著低于对照组，表明阿托伐他汀强化治疗对NSTEMI患者具有抗心肌缺血作用。其作用机制可能为：① 直接上调一氧化氮合成酶，改善内皮抗动脉硬化功能，包括抑制白细胞和血小板黏附、抑制血管张力、抑制血管平滑肌细胞增殖、稳定血液与血管壁间正常的抗血栓界面。②维持内源性抗氧化系统如过氧化物歧化酶的活性，稳定动脉粥样硬化斑块。③直接抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，诱导细胞凋亡，从而延缓动脉粥样硬化的发生和发展。④抑制细胞黏附分子和组织因子表达，抑制血小板和凝血因子活性，减少血栓。⑤血脂尤其是LDL-C是导致动脉粥样硬化的脂蛋白之一，不论冠心病患者LDL-C基础水平为多少，治疗后LDL-C降低1 mmol/L，主要心血管事件均减少25%左右［6］。
多个使用他汀类药物以临床事件为终点的大型试验陆续公布了研究结果，提出强化降脂是必要的且是安全的。我们观察的93例患者中，治疗组和对照组分别出现4例、1例转氨酶升高，是正常的1～3倍，经保肝治疗1个月恢复正常。无1例因副反应严重而自行停药，无肌痛及CK升高，提示30 mg/d～40 mg/d剂量是安全的。总之，阿托伐他汀强化治疗NSTEMI具有抗炎、抗心肌缺血作用，但本研究对阿托伐他汀强化治疗的抗心肌缺血作用仅作了9个月的随访观察，所得的有关他汀类药物非降脂作用方面的证据尚不够多，有待更长时间的随访。
【】
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