炎性因子与胰岛素抵抗
【关键词】 胰岛素抵抗；肿瘤坏死因子；白介素6；C反应蛋白
【Abstract】 Inflammatory factor and insulin resistance are closed correlation,promoted each other,which have been a hot point is search field,this article review some inflammatory factor such as TNF-α,IL-6,CRP in some new development.
【Key words】 insulin resistance;TNF-α;IL-6;CRP
胰岛素抵抗（insulin resistance,IR)是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于正常预计水平，表现为靶器官或靶组织对胰岛素的敏感性及反应性降低。近来的研究提示炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α)、白介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等，在胰岛素抵抗存在的情况下血浆浓度均升高，它们之间的联系引起了学者们的注意。
1 炎性因子
Pickup［1］首先提出2型糖尿病是一种炎症状态下的疾病，急性炎症反应期的血浆标志物如硅酸、TNF-α、IL-6等炎性因子浓度升高，以后的许多研究都证实了这样的推断。1999年，Schmidt［2］首先进行了这样的试验，7年内对12330例病人进行了研究，分析糖尿病的诊断同炎性因子的联系，提示炎性因子的存在能够预示糖尿病的发生、，同时证实了其是动脉硬化的危险因子。近来的研究［3～5］进一步证实，TNF-α、IL-6、CRP、血清类黏蛋白等炎性因子在胰岛素抵抗及糖尿病的进展中起着重要作用。目前认为，炎性细胞因子的上升可以预示胰岛素抵抗及糖尿病的发展状况，如TNF-α、IL-6可以干扰胰岛素信号传导通路，减弱胰岛素的生理作用，导致胰岛素抵抗及糖尿病病程的进展。
1.1 TNF-α TNF-α是一种重要的炎性因子和免疫调节因子，当机体处于感染、创伤、肿瘤等应激状态时TNF-α水平升高。TNF-α可产生于单核巨噬细胞、中性粒细胞、杀伤细胞、肥大细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。目前的研究表明其胰岛素抵抗的机制与以下几点有关：（1）促进胰岛素受体底物蛋白IRS-1及IRS-2的丝氨酸磷酸化，抑制IRS酪氨酸激酶的活性，抑制PI-3 K（磷脂酰肌醇3激酶）信号通路活性，导致胰岛素抵抗［6］。（2）促进脂肪分解，导致血游离脂肪酸（FFA）增高，FFA氧化增多，增加的脂肪氧化对葡萄糖代谢的氧化及非氧化途径均有抑制作用。抑制脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达，从而抑制脂肪细胞摄取葡萄糖等［7］。（3）刺激细胞因子信号抑制物SOCS（suppressor of cytokine signaling)的表达，促进IRS的自身降解。SOCS蛋白质家族是新近发现的一类对细胞因子或激素的信号转导具有调控效应的蛋白质，这种抑制效应依赖于该类蛋白质氨基端的SH2结构域和保守的C-末端序列，称为SOCS盒（SOCS box）结构。研究表明，该家族蛋白质氨基端的SH2结构域可与Janus激酶（JAK）或特定细胞因子受体结合；羧基端的SOCS盒可以作为接头而与延伸蛋白（elongin）B/C依赖性的遍在蛋白化复合体相互作用，最终可能导致SOCS靶向的蛋白质降解，在细胞的众多正常生理活动或生化反应中起着非常重要的作用［8］。含有SOCS盒的蛋白与泛醌（ubiquin）连接酶结合，促进与SH2区结合的IRS-1与IRS-2酪氨酸化，从而将其降解。SOCS介导的IRS蛋白的降解可能是细胞因子诱导IR，进而导致糖尿病的一个机制。SOCS-3与胰岛素受体Tyr960结合，抑制其与IRS-1及IRS-2之间的识别，而SOCS-1可与胰岛素受体的激酶区结合，抑制IRS-2磷酸化。SOCS-1和SOCS-3通过不同机制抑制胰岛素信号转导，从而导致IR［9］。（4）证据［10］表明，TNF-α基因启动子区域308位点及IL-6基因启动子区域124位点的多态性能够使基因过度表达，从而导致胰岛素抵抗。在人主动脉内皮细胞里，TNF不仅仅抑制酪氨酸磷酸化，而且还抑制胰岛素受体本身的基因表达，从而导致IR［11］。
1.2 IL-6 IL-6可由各种细胞分泌，包括激活的巨噬细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、免疫细胞、纤维原细胞和单核细胞等。IL-6通过下列途径抑制胰岛素的信号传导机制：（1）SOCS-3蛋白可以直接作用于IR-β,IRS-1,抑制胰岛素受体磷酸化及IRS-1酪氨酸的磷酸化、削弱PI-3-K的P85亚单位同IRS-1的联系及随后的AKT酶的激活，当SOCS-3蛋白过度表达时，可以抑制胰岛素的信号传导［12］。（2）IL-6可减少细胞核受体mRNA的表达，影响脂、糖代谢酶的基因转录，增加纤维蛋白原的释放，促进内皮细胞释放黏附分子，阻止糖原的合成，降低胰岛素敏感性，最终导致IR［13］。（3）在动物实验［14］中长期给予IL-6的处理，显示脂肪细胞是IL-6的靶细胞，IL-6通过抑制胰岛素信号传导通路成分（IR-b、IRS-1、ERK1/2、Akt/PKB）及葡萄糖转运导致IR。
1.3 CRP 血浆里CRP水平的上升可促进巨噬细胞转移抑制因子（MIF）的产生，而MIF又可诱导TNF-α的产生，两者共同调节胰岛素作用，当调节紊乱时，可导致IR。CRP的合成很大程度上依靠IL-6的调制，也受到TNF的调制。IL-6的表达及分泌也受TNF-α的影响，这几种炎性因子互相影响，在全身系统炎症中，IL-6、CRP及TNF-α水平都是上升的，且同胰岛素抵抗有着显著的相关性［15，16］，因此，上针对炎症因子的干预方面的研究是很有意义的。
1.4 NF-κB因子 NF-κB是在B细胞中发现的结合于免疫球蛋白κ轻链增强子上的一种转录因子，几乎存在于所有细胞中，并且在许多基因的启动子和增强子上都有一个或几个其结合位点，能够和许多基因启动子区域的固定核苷酸序列结合而启动基因转录，在机体的免疫应答、炎症反应及细胞的生长调控等方面发挥重要作用。是生物对内外界威胁做出迅速反应的重要应急机制。目前研究证实，与炎症和免疫反应关系密切的许多细胞因子、黏附分子基因启动部位均含有κB位点，体内外实验也揭示，NF-κB活化可引起这些因子如TNF-α、IL-6的过度表达。NF-κB是调控多种因子基因表达的枢纽，而IκB是NF-κB的抑制蛋白，维持着NF-κB动态平衡［17］。有研究［18］表明阻断IκB的激活可以抑制炎性因子的转录，减轻胰岛素抵抗，预先敲除IKK beta(NF-κB激酶）基因的大鼠给予高脂饮食，也不会导致胰岛素抵抗［19］，这都充分说明炎性因子受NF-κB因子调控，在胰岛素抵抗中的重要性。
2 炎性因子的防治
Rosenson［20］证实普伐他汀可以阻止糖尿病的进程，有可能是通过减少血浆内IL-6及TNF-α水平来发挥其潜在的抗炎作用，从而减轻胰岛素抵抗的程度。Yusuf［21］认为给予ACEI类药物治疗的糖尿病患者能够减少并发症，有可能同ACEI类药物潜在的抗炎作用有关，能够减少IL-6及TNF-α水平，从而减轻胰岛素抵抗。还有研究［22］表明用靶基因方法复制出体内缺乏TNF-α表达的肥胖鼠模型，其空腹胰岛素水平与正常非肥胖鼠接近，并未出现肥胖相关的胰岛素抵抗，这为IR的基因治疗提供了可能的途径。
小剂量的胰岛素［23，24］能够抑制NADPH氧化酶及NF-κB的表达，抑制细胞间黏附分子（ICAM-1）、血浆组织因子（PAI-1）及单核细胞趋化蛋白因子1（MCP-1）的水平。NADPH氧化酶使细胞内分子氧转化为超氧化物自由基，损伤内皮细胞，激发炎症反应，而NF-κB因子则调节氧化还原敏感的炎性因子的转录过程。胰岛素通过抑制NF-κB这个中心枢纽，抑制炎性因子的转录，从而减弱炎性因子所引起的生物学作用，起到潜在的抗炎作用［23］。
胰岛素增敏剂［25～27］有着潜在的抗炎效果，不仅能减轻胰岛素抵抗，而且还能防止与之相关的心血管事件的发生，因为炎性因子是冠状动脉粥样硬化疾病和胰岛素抵抗的共同致病因素［28］。罗格列酮可以逆转IL-6的胰岛素抵抗作用，曲格列酮能够减少TNF-α、ICAM-1、PAI-1的水平，噻唑烷二酮（TZDs）不仅抑制CRP、ICAM-1的表达，减轻胰岛素抵抗，而且有益于心脏的物质代谢，能够在缺血期间保护心肌细胞，从而促进心肌缺血后功能尽快恢复［29］。
3 结语及展望
总之，炎症可能是IR的启动因子，各种刺激导致细胞因子IL-6、TNF-α、CRP分泌增加，并且通过抑制胰岛素信号传导通路而导致IR的发生、。而IR降低了胰岛素潜在的抗炎作用，又促进了炎性因子的表达及炎症的发展，二者交叉作用，互相影响。
针对炎性因子的研究和开发与之有关的抗IR新药具有现实意义，不仅给2型糖尿病的防治带来了新的方向，而且在与炎性因子密切相关的手术创伤、感染、应激所引起的IR方面能够提供对症的良方。例如在心脏手术体外循环期间导致的全身炎性反应综合征（SIRS）中，各种炎性因子如TNF-α、IL-6、CRP均有上升，对机体造成强烈应激，导致内分泌及能量代谢失调，糖脂代谢紊乱，引起IR、免疫力下降等，对伴有糖尿病或冠心病患者的康复极其不利。如果针对炎性因子所致IR的新药应用于临床，将会带来巨大的益处。有理由相信随着分子生物学的进展，炎性因子和IR的确切机制必将更加完善清晰，从而为临床应用奠定坚实的理论基础。
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