依立替康联合卡铂方案治疗复治的小细胞肺癌临床观察

                作者：卢红阳 马胜林? 郭勇 叶魏武 蔡菊芬 王晓稼

【摘要】  　　目的 依立替康在SCLC的化疗中有较好的疗效，本试验旨在观察依立替康联合卡铂(IC)方案二线或三线SCLC的疗效和毒副作用。方法 11例SCLC患者接受IC方案二线或三线化疗，评价疗效及毒副作用。结果 全组中位生存期8个月，临床获益率54.5%，有效率27.3%，完全缓解率0%；全组Ⅲ度加Ⅳ度白细胞下降率36.4%，中性粒细胞下降率36.4%，血小板减少率9.1%，贫血发生率0；Ⅰ度加Ⅱ度腹泻发生率18.2%，Ⅲ度加Ⅳ度腹泻发生率0，Ⅰ度加Ⅱ度肝功能损害的发生率54.5%，Ⅲ度加Ⅳ度肝功能损害的发生率0。 结论 IC方案是治疗复治的SCLC的有效方案，IC方案引起的迟发性腹泻是可以控制的。

【关键词】  依立替康 卡铂 癌 小细胞

　　【Abstract】  Objective  Irinotecan is effective for the treatment of small cell lung cancer (SCLC) . The objective of this trial is to assess the efficacy and toxicity of combined chemotherapy regimen of irinotecan plus carboplatin ( IC) in the second line or thirdly treatment of SCLC. Methods  A clinical trial including 11 patients was conducted in which the IC regimen was the second-line or third-line regimen for the treatment of patients with SCLC. All patients were given more than two chemotherapy cycles if the regimen is effective. Results  The median survival time was eight months.The clinical response rate was 54.5%. The overall response rate was 27.3%.The complete response rate was 0%.Grade 3-4 of myelosuppressions such as leucopenia , neutropenia, thrombocytopenia and anemia were 36.4%,36.4%,9.1% and 0%. Grade 1-2 of diarrhea was18.2% and grade 3-4 of diarrhea was 0%. Grade 1-2 of impairment of liver function is 54.5% and grade 3-4 of impairment of liver function is 0%. Conclusion  IC regimen is an effective regimen for relapse SCLC. The delayed diarrhea induced by irinotecan can be controlled by appropriate treatment .

　　【Key words】  Irinotecan  Carboplatin  Small cell lung cancer     

　　为评价依立替康(irinotecan , CPT-11) 加卡铂( IC)方案治疗复治的小细胞肺癌( small cell lung cancer，SCLC) 的疗效与毒副作用，本科于2006年2月至2007年8月对11例复治的SCLC患者给予IC方案化疗，现将结果报告如下。
　　
　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料  11例均经病确诊的复治的SCLC患者，男10例，女1例，年龄40～66岁(中位年龄52岁)；KPS 评分≥70 分；化疗前心电图及血象、肝肾功能均正常，预计生存期>2个月。所有患者均曾接受过足叶乙甙加顺铂或类似方案治疗。IC方案作为二线治疗的9例，其中足叶乙甙加顺铂一线化疗后无效或3个月内复发4例，3个月后进展3例，艾素加奥沙利铂一线化疗后无效1例，足叶乙甙加卡铂一线化疗后无效1例。IC方案作为三线治疗的2例，1例为足叶乙甙加顺铂一线化疗后进展，足叶乙甙加顺铂再加异环磷酰胺二线化疗后3个月后进展，另1例为足叶乙甙加顺铂一线化疗后进展，依立替康加顺铂二线化疗后无效。

　　1.2  治疗方法  CPT-11 65 mg/m2 第1 、8 天，静脉滴注，卡铂按AUC为5，在第1天使用，静脉滴注，每3周为1个周期。化疗前后使用止吐药。有效者治疗2个周期以上，化疗2周期后评价疗效，无效可更换方案，有效则可继续使用原方案化疗1～2周期。化疗当天开始口服5%碳酸氢钠溶液20ml，2次/d，连用4d。一旦出现迟发性腹泻，即予以口服洛哌丁胺4mg，随后口服2mg/2h，持续至末次稀便结束后12h。

　　1.3  疗效评价  (1)近期疗效：按WHO实体瘤疗效评价标准：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。CR率加PR率为有效率，CR加PR加SD为临床获益。(2)远期疗效：观察化疗后的生存期。(3)毒副反应：按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准，分为0～ Ⅳ度进行评估。

　　1.4  统计学方法  采用SPSS 11. 5软件进行统计分析。

　　2  结果

　　2.1  近期疗效  所有患者均进行了疗效评价，共治疗了23个周期，平均每位患者2.1个周期，N 11例，PR 3例，SD 3例，PD 5例，CR+PR 3例，CR+PR+SD 6例。总的临床获益率为54.5%，有效率为27.3%，CR为0。

　　2.2  远期疗效  所有患者均得到随访。其中1例至2007年12月仍存活，10例已经死亡，总的中位生存期为8个月(N 11例8个月，PR 3例 11个月，SD 3例9个月，PD 5例 5个月，CR+PR 3例11个月，CR+PR+SD 6例10个月)。

　　2.3  毒副反应  主要毒副作用为骨髓抑制、腹泻及肝功能损害。白细胞减少：0度2例(18.2%)，Ⅰ度+Ⅱ度5例(45.5%)，Ⅲ度+Ⅳ度4例(36.4%)；中性粒细胞下降：0度3例(27.3%)，Ⅰ度+Ⅱ度4例(36.4%)，Ⅲ度+Ⅳ度4例(36.4%)；血小板减少：0度7例(63.6%)，Ⅰ+Ⅱ度3例(27.3%)，Ⅲ+Ⅳ度1例(9.1%)；贫血：0度2例(18.2%)，Ⅰ度+Ⅱ度9例(82.8%)，Ⅲ度+Ⅳ度0例。腹泻：0度9例(82.8%)，Ⅰ度+Ⅱ度2例(18.2%)，Ⅲ度+Ⅳ度0例；肝功能损害：0度5例(45.5%)，Ⅰ度+Ⅱ度6例(54.5%)，Ⅲ度+Ⅳ度0例。

　　3  讨论
   
　　SCLC约占肺癌的15%［1］，其恶性程度高，生长迅速，预后差。CPT-11由日本学者Yokokura于80年代初期合成，是喜树碱的衍生物, 为细胞周期S期特异性药物，在体内被羧酸酯酶转化为有活性的代谢产物7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)。依立替康加顺铂(IP)方案是广泛期SCLC有效的一线化疗方案。2002年JCOG的一项依立替康加顺铂方案与足叶乙甙加顺铂(EP)方案，对照一线广泛期SCLC Ⅲ期研究结果显示，中位生存期IP方案组12.8个月，EP方案组9.4个月，血液学毒性EP方案组较IP方案组更明显；而腹泻的发生率在IP方案组高于EP方案组，并有患者因腹泻而死亡［2］。CPT-11也是一个有效SCLC二线化疗药物，Goto等［3］进行了PEI方案治疗敏感复发的SCLCⅡ期临床试验，总有效率78%（31/40），中位生存期11.8个月，Ⅲ度加Ⅳ度白细胞减少55%，中性粒细胞减少73%，血小板减少33%，非血液学毒性较轻。PEI方案对于敏感复发的SCLC有较好的疗效及一定的耐受性。Ichiki等［４］报道了CPT-11联合异环磷酰胺治疗难治的或敏感复发的SCLC，也显示出了一定的疗效。Hirose 等采用如下方案：CPT-11 50 mg/m2 第1和第8天，静脉滴注，卡铂按AUC为5，在第1天使用，静脉滴注，每3周为1个周期。总共22例可评价疗效，无CR，PR 15例（68.2%），在13例敏感复发者中有效率92.3%，敏感复发者中位生存期245d，难治性者 194d，Ⅲ度加Ⅳ度白细胞减少58%，中性粒细胞减少63%，血小板减少58%，贫血67%，Ⅲ度腹泻21%，Ⅳ度腹泻无，Ⅲ度加Ⅳ度感染13%，1例死于败血症。IC方案对难治或敏感复发的SCLC显示了较好的疗效及一定的耐受性［5］。国内未见有IC方案治疗复治的SCLC的疗效和毒副作用方面的报道。
    　　
　　本组中位生存期与Hirose等［5］报道基本一致；总有效率低于Hirose等的报道，可能与Hirose 等报道的病例中敏感复发患者比率高于本组资料有关；血液学毒性发生率比Hirose等报道的低。CPT-11的非血液学毒性主要是迟发性腹泻，中位发生时间为用药后第4～5天，为剂量限制性毒性。有研究认为是CPT-11的活性代谢产物SN-38引发肠结构和功能的损害，出现肠壁变薄，血管扩张、炎症细胞浸润等［6］。还有研究，揭示了肠道细菌的β-葡萄糖醛酸酶能在肠道中把无活性的葡萄糖醛酸化的SN-38 (SN-38G) 转化成SN-38，细菌β-葡萄糖醛酸酶活性强的肠段损伤往往更严重［7］。因此，抑制肠道菌丛，降低肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶活性可能是减少迟发性腹泻的合理的选择之一［8］ 。CPT-11结构中有一个易变的α-羟基-内酯环，不同pH值下会发生可逆性水解，酸性条件下易形成内酯型，中性或碱性环境中为羧基型，羧基型的细胞毒作用较弱，因此口服碳酸氢钠等碱化肠腔可减少迟发性腹泻的发生，这已经在动物实验及Ⅱ期临床试验中证实［9］。日本学者曾报道了在晚期SCLC中应用半夏泻心汤来预防和控制CPT-11所致腹泻，有较好效果［１０］。本试验采用的方法为化疗当天开始口服5%碳酸氢钠20ml，2次/d，连用4d，一旦出现迟发性腹泻立即应用洛哌丁胺，同时补充电解质及液体，加强支持治疗。本组出现Ⅰ度和Ⅱ度腹泻者极少，未发生Ⅲ度及Ⅳ度腹泻，这可能与使用碳酸氢钠与及时应用洛哌丁胺有关。
   
　　总之，IC方案治疗复治的SCLC疗效确切，血液学毒性不大，肠毒性反应如迟发性腹泻等可以有效防治。　

【】
  　　1 Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al. Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30 year: analysis of the surveillance, epidemiologic and end results database. J Clin Oncol,2006,24(28):4539～4544.

　　2 Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al . Irinotecan plus cisplatin comparedwith etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med,2002,346 (2)∶85～91.

　　3 Goto K, Sekine I, Nishiwaki Y, et al. Multi-institutional phase II trial of irinotecan, cisplatin, and etoposide for sensitive relapsed small-cell lung cancer. Br J Cancer, 2004,91(4):659～665.

　　4 Ichiki M, Gohara R, Rikimaru T, et al. Combination chemotherapy with irinotecan and ifosfamide as second-line treatment of refractory or sensitive relapsed small cell lung cancer : a phase Ⅱ study. Chemot herapy,2003,49 (4):200～205.

　　5 Hirose T, Horichi N, Ohmori T, et al. Phase Ⅱstudy of irinotecan andcarboplatin in patient s with the ref ractory or relapsed small cell lung cancer. Lung Cancer,2003,40(3):333～338.