银杏叶总黄酮和银杏内酯对心脑血管作用的研究进展

                  作者：章红燕 侯桂兰 何福根  

【关键词】  心脑血管

　　银杏叶具有很高的药用价值,作为药用在我国已有600多年的，从银杏叶中提取的药用成分银杏叶提取物(Ginkgobilobtract,EGb),其主要有效成分为24%黄酮类（Flavonoid glycosides,FG）和6%银杏萜内酯（Ginkgolides， GK)［１］。近年来国内外对银杏叶提取物的化学成分、药理作用进行了广泛的研究，并在心脑血管病上作了许多探索。现就银杏叶总黄酮（FG）和银杏内酯(KG)在心脑血管系统药理研究的进展作一综述。

　　1  银杏叶总黄酮的药理作用研究进展
   
　　银杏叶中黄酮类化合物可分为黄酮、双黄酮和儿茶素等三类化合物,共有36种,主要以甙的形式存在。银杏黄酮的甙元有7种,即槲皮素、山奈素、异鼠李素、芹菜素、木犀草素、三粒小麦黄酮等,前三种为其主要成分。银杏叶及提取物的质量控制中主要检测这三种黄酮甙元的含量。银杏黄酮是银杏叶的主要药理成分之一,含量较高。

　　1.1  清除自由基  孙保亮［2］用FG蛛网膜下腔出血模型大鼠后，发现血清一氧化氮(NO)含量升高，而脑组织NO含量则明显降低。张英［3］等比较竹叶黄酮和FG的抗自由基作用，结果发现FG能明显清除-OH(羟基)，而竹叶黄酮对02+自由基清除能力较强。结果表明FG可改变血管内皮细胞活性NO合成与释放，并通过清除自由基，增加脑血流量来阻止因失血引起的NO过度释放。

　　1.2  降血脂作用  血脂升高与动脉粥样硬化，心脑血管疾病的发生、有着密切关系。而血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度胆固醇（HDL），肝脏胆固醇和肝脏甘油三酯水平是反映机体脂质代谢的主要指标。戴伟［4］等用含FG的饲料喂养大鼠4周后测得其TC、TG、肝脏甘油三酯、肝脏胆固醇含量与对照组比较显著减低（P<0.05）。王丽［5］等用银杏叶片联合来适可（氯伐他汀钠胶囊）治疗肾病综合征高脂血症患者，结果也发现其具有降低甘油三酯和胆固醇，升高HDL和降低低密度胆固醇（LDL）的作用。

　　1.3  抗凝作用  陈健康［6］等报道，FG、蚓激素酶均具有很好的抗凝作用，但凝激酶溶栓效果优于FG，两者合用后溶血作用无加强，但具有较好的抗凝效果。

　　1.4  脑保护作用  中枢神经系统缺血缺氧时PAF诱发兴奋性神经递质（如谷氨酸）释放，引起细胞内钙离子超负荷，产生神经毒性而引起脑神经细胞的迟发性坏死。李晓红［7］等经对局部缺血再灌注后N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体I型亚单位NR1mRNA表达与细胞凋亡。FG对其影响的研究证明：再灌注脑组织中NR1mRNA的表达增强，与细胞凋亡密切相关，银杏叶制剂可以明显抑制NR1mRNA 的表达，减轻细胞凋亡。

　　1.5  抑制血管内皮细胞增殖及血管生成  血管内皮细胞增殖是血管增生的物质基础，而血管增生可引发多种疾病，包括心血管疾病、慢性炎症、糖尿病和肿瘤等。有研究表明［8，9］FG的有效成分槲皮素抑制人脐静脉内皮细胞（HUVFC）。微血管内皮细胞的生长及牛动脉内皮细胞的生长，增殖和迁移。王晓庆［10］等研究发现，槲皮素能明显抑制血管内皮细胞因子（VEGF），碱性纤维细胞生长因子（bFGF）诱导的血管生长，并通过抑制HUVEC的DNA合成和细胞分裂，阻滞细胞子细胞周期S/G2期，从而阻止HUVEC的增殖，且属剂量依赖型。

　　1.6  对血管紧张素转化酶及内皮表面活性的影响  FG体外实验研究发现［11，12］,其对血管紧张素转化酶(ACE)活性具有明显的抑制作用,水提法与醇提法FG对ACE抑制率分别达62.5%、82.5%。但大鼠腹腔注射FG 40d后,取血清测其ACE活性并与对照组比较,却未见对ACE抑制作用;但对强缩血管物质内皮素(ET)却有明显的抑制作用。实验结果表明,内源性游离型ACE只受乙二胺四乙酸(EDTA)的抑制,而体内ACE主要以膜结合型形式存在于血管内皮组织内，游离型仅占5%。说明FG可能是通过抑制ET而发挥体内扩血管作用,与ACE无关。

　　1.7  对妊娠高血压患者的治疗作用  将FG用于妊娠高血压患者的治疗,于早、晚各口服25～50mg,观察其血压变化,测试ET活性及尿蛋白含量的改变。结果发现,口服10d后,轻、中、重度妊娠高血压患者的血压均有下降,ET活性及NO含量降低,尿蛋白减少。

　　2  银杏内酯的药理作用研究进展
   
　　银杏萜内酯（GK)为二萜类酯化合物，包括银杏内酯A、B、C、J和M（GKA、GKB、GKC、GKJ、GKM）等［1］。银杏叶内酯作为公认的血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂，其拮抗PAF的药理作用已得到充分证实。其中抗PAF活性最高的是GKB，其次为GKA。

　　2.1  缺血性脑损伤的保护作用  王旋等［14，15］通过对三种脑缺血模型大鼠的实验，证明银杏内酯降低急性不完全性脑缺血大鼠的脑含水量及脑毛细血管通透性，改善大脑中动脉阻塞大鼠神经行为，减少其脑梗死灶体积，升高超氧化酶物歧化酶（SOD）水平，降低丙二醛（MDA），乳酸脱氢酶（LDH），LA水平，降低全脑缺血大鼠的血液粘度，改善血液流变学指标，改善脑组织神经细胞缺血后病理改变。即银杏内酯可改善脑缺血状态，对抗缺血性脑损伤，具有明确的脑保护作用。

　　2.2  抗凝作用  银杏内酯为一类强特异性的PAF拮抗剂，可用于治疗血瘀气滞引起的缺血性脑血管疾病［16，17］，既往研究表明，银杏内酯可显著降低脑缺血小鼠的死亡率，延长死亡时间，降低大脑中动脉闭塞大鼠脑梗死范围，改善行为障碍及脑组织病理形态［18］。徐江平［19］等对犬脑血流量影响的实验表明，银杏内酯可降低麻醉犬脑血管阻力，增加脑血流量，不影响心率及血压。邹美南等［20］研究发现银杏内酯能明显降低模型大鼠血液粘度，能提高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，能降低TXB2含量及升高6-keto-pGf1a的含量，具有抗局灶性脑缺血的作用。

　　2.3  对血管平滑肌细胞增殖的影响  血管平滑肌细胞(VSMC)迁移和过度增殖是高血压、动脉粥样硬化及血管成形术后再狭窄等血管增生性疾病的基本特征。魏恩会等［21］研究证实,无论是否用血管紧张素Ⅱ诱导,GKB与GKA和GKB的混合物均呈浓度依赖性地抑制SMC的增殖，而且仅用PAF抑制尚不能完成解释其机制。进一步分析发现,其能阻止细胞进入S期,使S期细胞构成比下降,从而抑制动脉壁SMC的增殖。

　　2.4  GKB对预防动脉粥样硬化斑形成的作用  陆晓茜等［22］选用动脉粥样硬化斑形成的早期危险因素，弱氧化修饰低密度脂蛋白(mmLDL,40mg/L)，作为刺激因子作用于体外培养的ECV 304细胞,发现TF蛋白水平及mRNA水平显著增加,且(Ca2+)迅速升高,而抗氧化剂GKB,可部分抑制mmLDL诱导的细胞内钙超载,在细胞的氧化损伤中具有一定保护作用。由此推测GKB可预防动脉粥样硬化斑的形成,减少心血管事件的发生。

　　2.5  对心肌缺血损伤所致心肌电生理变化的影响  心肌缺血是导致心肌损伤的主要因素,GKB已被证实具有改善心肌缺氧状态和抗心律失常效应。祁小燕等［23］进一步研究发现,在生理条件下,GKB可缩短心室肌细胞动作电位时程(APD),增大延迟整流钾电流,且呈浓度依赖性。在缺血条件下,APD50、APD90明显缩短,RP、APA减小,Vmax减慢,而GKB则可延缓和减轻缺血所引起上述参数的变化,且可逆转缺血造成延迟整流钾电流、L型钙电流这2种离子流的减小。由此提示,GKB对抗心肌缺血所引起的心肌电生理的变化,从而预防心肌缺血所致的心律失常的发生。
      
　　目前，EGB对中枢神经系统疾病中的应用已得到扩展，随着对EGB的药理研究和临床应用的深入开展，EGB在中枢神经系统疾病中的作用，将会得到进一步的评价。

【】
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　　3 张英，吴晓琴，俞卓裕，等.竹叶和银杏叶总黄酮含量及其抗自由基活性比较研究.中国中药杂志,2002, 27(4):2541.

　　4 戴伟，陈学智，王小莉，等.银杏提取物及银杏黄酮调节大鼠血脂的效果研究.上海预防医学杂志,2003，15(6):2621.

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