反应停治疗骨髓增生异常综合征临床观察
作者：杨天新 黄强 孙酬经 王文松 钱美华 蓝建平
【关键词】 反应停 骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes)是一组异质性的克隆性造血干细胞疾病，具有难治性全血细胞减少、骨髓病态造血及向白血病转化高风险特征。迄今很多药物用于MDS，通常的联合化疗、粒系集落刺激因子、促红细胞生成素、诱导分化治疗、免疫抑制剂治疗等，但结果不尽人意，有报道其缓解率仅20%～35%［１］。造血干细胞移植（HSCT）是目前有望治愈MDS的唯一办法，但移植相关病死率高、供者难寻、且费用昂贵、限制了临床的推广。目前缺乏有效的治疗方法，以至于支持治疗仍为大多数MDS患者的选择。作者2001年1月至2005年10月应用反应停治疗35例骨髓增生异常综合征，效果良好，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
MDS患者35例，男21例，女14例；年龄47～71岁，中位年龄59岁。难治性贫血（RA）8例，环形铁幼粒细胞性难治性贫血（RAS）11例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）9例，慢性粒单核细胞白血病（CMML）2例，难治性贫血伴原始细胞增多-转变型（RAEB-t）5例；均为原发MDS病例，且经粒系集落刺激因子、促红细胞生成素、雄激素、联合化疗等治疗无效；外周血WBC 0.5×109/L～6.7×109/L，HB 31～117g/L，PLT 5×109/L～116×109/L；骨髓增生活跃9例，骨髓增生明显活跃14例，骨髓增生低下12例，幼稚细胞异常定位11例。均行细胞染色体核型分析，其中27例检测到异常核型，5q-5例,-7/7q-4例,20q-11例，+8 1例, -Y 1例，复杂异常5例。根据MDS国际积分系统（IPSS），将患者分低危16例，中危12例和高危7例。临床诊断及疗效评价均按骨髓增生异常综合征的诊断及疗效标准［２］。
1.2 方法
所有患者均口服反应停片（常州产），起始剂量100mg/d,每晚服用一次，根据耐受情况每周加50～100 mg，最高剂量为600 mg /d，其它根据病情配合输注红细胞和单采血小板及抗感染等支持治疗。总疗程不少于12周，并随访至少1年以上。患者每周检查血常规一次，每个月检查骨髓常规、骨髓病理、肝肾功能、血沉、和临床表现，将疗效分基本缓解、部分缓解、进步、无效［２］。
2 结果
35例患者中无1例达基本缓解；4例部分缓解，起效时间为10和12周，无贫血及出血症状，血常规示三系血细胞明显好转，血中幼稚细胞<5%，骨髓中原始细胞加早幼粒细胞较治疗前减少超过50%，维持超过3个月以上，其中1例贫血症状消失，血红蛋白上升至125 g /L，白细胞及血小板均恢复正常范围，外周血未发现幼稚细胞，骨髓中原始细胞加早幼粒细胞3%，且持续5月余；14例进步，贫血及出血症状好转，未输血而血红蛋白较治疗前增加30 g /L，骨髓及外周血中原始加早幼粒细胞较治疗前减少15%～43%；17例无效（其中2例于治疗过程中因分别合并严重感染和颅内出血死亡，1例于治疗过程中转变为M7而放弃治疗，该3例归无效）。总反应率达51.4%，其中以中、低危患者疗效较好（4例部分缓解者3例为低危患者，1例为中危患者；14例进步患者低危9例、中危4例，而高危患者仅1例）。血液学反应主要表现在红细胞系统，所有患者均出现不同程度的嗜睡、恶心、食欲减少、便秘现象，其中嗜睡，便秘最明显，另尚有3例出现头痛、头晕、口干现象，以上不良反应与药物剂量有明显关系，为减轻嗜睡反应，药物口服时间为晚上睡前半小时。治疗过程中可加用胃肠道动力药物。治疗过程中，未发现有肝肾功能损害及骨髓抑制现象。
3 讨论
近年来，国内有多家也开始应用反应停治疗骨髓增生异常综合征患者。作用机制包括：肿瘤患者血管新生机制是导致肿瘤发生的重要原因,而血管新生主要与血管内皮生长因子（VEGF）及纤维母细胞生长因子（FGF）及其受体等细胞因子过量表达有关［３］,反应停有减少因VEGF及FGF等引起的血管生成作用，已在动物模型中被证实，但作用机制目前不够明确。有研究表明骨髓血管的过度形成在MDS病程中可以见到，而且MDS进展为白血病有密切相关［4］; 反应停有抑制促进单个核细胞生长和生存的细胞因子(IL-6,IL-1β,IL-10, TNF-α等)的分泌及降低其生物活性，从而通过免疫调节以显示其抗肿瘤作用［5］;反应停能诱导THL细胞反应并产生γ-IFN而杀伤肿瘤细胞。
反应停因其具有抗血管增生等作用而用于骨髓增生异常综合征的，虽然其抗血管新生的作用机制尚不很清楚，但较多的临床证明反应停在治疗骨髓增生异常综合征中显示了明显的疗效。Zorat等［6］使用400 mg/d的反应停治疗30例MDS患者，总有效率为33%，中位显效时间是10周；另由Strupp等［7］及Raza［8］等完成的研究显示同样使用400mg/d的反应停治疗MDS,其有效率分别为36%和31%。本组35例患者中有18例取得了一定效果，近期总有效率达51.4%，血液学反应主要体现在红细胞系统，且中低危患者疗效较好，而高危患者疗效较差，其原因可能与反应停在中低危MDS患者和高危MDS患者中作用机制不同，在中低危组MDS中，造血细胞过度凋亡被认为是全血细胞减少的主要原因，TNF-α在调节细胞凋亡中起着非常重要的作用，而高危MDS患者血细胞的减少可能与异常克隆增加而正常克隆被抑关系更密切。本组总有效率较前3位治疗有效率高，考虑与反应停治疗剂量较大有关。鉴于受试对象均为经粒系集落刺激因子、促红细胞生成素、雄激素、联合化疗等治疗无效的MDS患者，且MDS目前缺乏有效治疗方案,此结果证实了反应停为MDS提供了一种有效的治疗方法。恶性肿瘤特别是实体瘤通常伴有明显的血管增生，血管增生程度与肿瘤的生长、转移及预后有密切关系，而骨髓增生异常综合征亦是如此。目前，抗血管增生药物在恶性肿瘤的治疗受到关注，不同于传统的细胞毒药物和糖皮质激素。有关反应停作用机制的研究有助于治疗更有针对性，且可能推广到白血病、多发性骨髓瘤,骨髓增生性疾病、恶性淋巴瘤及实体瘤的治疗。
反应停常见副反应有嗜睡、便秘、胃肠道反应、皮疹、疲劳、皮肤干燥、水肿等，可通过减少剂量或停药而控制，国外报道其主要限制性毒性是周围神经炎, 周围神经病变多发生于长期用药的患者，且不可逆。亦有报道导致血液高凝和深静脉血栓［9］，应引起重视。但本院经反应停治疗患者均未发现严重周围神经炎及血液高凝和深静脉血栓等副反应,所以患者均能耐受。国外推荐剂量为200～800mg/d,作者使用600 mg/d,并取得了显著的疗效。 在健康志愿者和Hansen病患者中其达到峰浓度时间为2.9～5.7h，平均4h，反应停的血浆半衰期为8h，故在服用方法上,有部分学者建议睡前顿服,以减轻其常见的副反应-嗜睡,亦有学者认为每日剂量分2次口服更符合药代动力学,另外目前持续治疗时间也无明确结论,有待临床资料的积累。
【】
1 徐世荣，郭晓楠. 骨髓增生异常综合征的治疗.内科急危重症杂志，2000，6（1）:41～43.
2 张之南主编．血液病诊断及疗效标准．第2版．北京：出版社，1998．373～ 379．
3 Aguayo A , Kantarjian HM,Estey EH, et al. Plasma vascular endothelial growth factor levels have prognostic signicance in patients with acute myeloid leukemia but not in patients with myelodysplastic syndromes . cancer , 2002, 95 (9):1923～1930.
4 Verstovsek S,Estey E,Nanshouri T,et al. Clinical relevance of vascular endothelial growth factor receoptors 1 and 2 in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes . Br J Haematol,2002,118(1):151～156.
5 Peuckmann V, Fisch M, Bruera E, et al. Potantial novel uses of thalidomide: focus on palliative care . Drugs, 2000,60（2）:273～292.
6 Zorat F, Shetty v, Dutt D, et al. The clinical and biological effects of thalidomide in patients with myelodysplastic syndromes .Br J Haematol,2001,115(4) : 881～894.
7 Strupp C, Germing U, Aivado M, et al. Thalidomide for the treatment of patients with myelodysplastic syndromes . leukemia,2002,16(1):1～6.
8 Raza A, Meyer P, Dutt D , et al. thalidomide produces transfusion independence in log-standing refractory anemias of patients with myelodysplastic syndromes .Blood ,2001,98(4):958～965.
9 Zangan M, Anaissie E, Desikan R, et al. Thalidomide induced hypercoagulability in multiple myeloma. Blood, 2000,96(11):269b.
