新喹诺酮类药物研究进展
【摘要】 目的 观察新喹诺酮类药物的研究进展。方法 通过检索、查阅国内外，分析、归纳了新喹诺酮类药物在作用机制、抗菌活性、药代动力学、不良反应、耐药性及未来的研究方向。结果 新喹诺酮类药物较以往前三代，具有更强的抗菌谱、更强的抗菌活性、优良的药动学特征及较低的不良反应。结论 新喹诺酮类药物以其良好的特性，现在以及将来都将在抗感染发挥更好的作用。
【关键词】 新喹诺酮类药物；第四代；研究进展
【Abstract】 Objective To review the progress of research on fluoroquinolone.Methods The role of action, pharmacokinetics, adverse drug reaction,tolerance and development of fluoroquinolone were analyzed and concluded by reviewing domestic and abroad literature.Results New fluoroquinolone had stronger spectrum of antibacterial and better character of pharmacokinetics,lower ADR than previous fluoroquinolone.Conclusion New fluoroquinolone will play a good role in anti-infection by its good characteristics.
【Key words】 New fluoroquinolone;The fourth generation; Progress of research
1962年，人们在研究抗疟药氯喹诺酮类药物时，无意中发现了具有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物——萘啶酸，至此，诞生了第一代喹诺酮类药物[1]。但当时它仅用于治疗由革兰阴性菌引起的尿路感染，为窄谱抗菌药。至20世纪80年代，喹诺酮类药物的突飞猛进，相继开发出被称为第三代的5种喹诺酮类药物，分别是环丙沙星、诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星。其中以环丙沙星为代表，其强大的抗革兰阴性菌的活性（目前仍为首位），以及抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、分支杆菌的活性使其成为目前仍在临床上广泛使用的一线广谱抗菌药[2]，从20世纪90年代至今，人们又相继开发了第四代及超广谱喹诺酮类药物，和前三代相比，第四代还有个特殊的名称“呼吸道喹诺酮类药物”，这是因为其对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有非常好的疗效而得名[3,4]。但是我们也应该意识到，如果还像以前一样滥用抗菌药，那么，新的耐药菌仍会以想不到的速度重新出现的。
现在，笔者仅对第四代喹诺酮类药物的研究进展作一分析。
1 作用机制
药物工作者已于1976年和1990年分别发现了喹诺酮类药物作用的两个作用靶点，分别为拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV[5,6]，这两个酶在细菌中均可以找到，而在人体中没有，因此决定了其对细菌有选择性。拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV均为细菌生存所必需的酶，在细菌DNA的复制、修复、转录中发挥重要作用，而喹诺酮类药物的杀菌机制正是与这两个酶分别形成喹诺酮类药物-DNA促旋酶-DNA复合体，抑制DNA复制，起到杀菌作用。而新喹诺酮类药物对这两个酶均起到抑制作用，从而降低了耐药性的产生。
2 构效关系
喹诺酮类药物在近几年里的发展日新月异，其抗菌活性可和β-内酰胺类并驾齐驱，成为临床上各种感染治疗的首选药之一。这和药化工作者的研究是分不开的。目前新的喹诺酮类药物均是在原有喹诺酮类药物的基础上进行大规模的结构改造[7-9]，在萘啶酮母环的基础上加入或去掉不同的化学基团而成为更优异的抗菌药，而且也降低了毒副作用。如在C6-位引入F，提高了DNA促旋酶的抑制活性，并对葡萄球菌显示活性；C8-位引入第二个F，可改善药物的吸收并延长半衰期；C7-位引入哌嗪基，提高了对球菌和假单胞菌的活性；N1-位为环丙基、C5位为氨基、C8-位F，提高了对衣原体、支原体的活性；C8-位F或Cl，可进一步提高抗菌活性，然而同时也增加了其潜在的光敏副反应，但将其改为甲氧基后， 虽然抗菌活性略有下降，但却大大降低了光毒性。
3 抗菌谱及抗菌性
第四代抗菌谱从大类上说具有抗革兰阴性菌、革兰阳性菌、衣原体、支原体、分支杆菌及厌氧菌的作用， 其广泛性及抗菌强度是前三代所不具备的。
3.1 抗革兰阴性菌 在第四代的13种药中，其中司帕沙星、加替沙星、托氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、西他沙星、克林沙星等均保留了前三代代表药氧氟沙星的抗菌活性（目前环丙沙星仍为抗革兰阴性菌最强的），而且对已对环丙沙星产生耐药的各种细菌如大肠杆菌等仍然有效。
3.2 抗革兰阳性菌 在此方面，新喹诺酮类药物远远强于前三代[10-15]，如司帕沙星对临床分离的甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌（MRSA和MSSA）的活性（MIC90 0.1 mg/L）分别是环丙沙星、依诺沙星和氧氟沙星的15、63和8倍；托氟沙星是环丙沙星和氧氟沙星的16倍；加替沙星分别是氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星的8、16和63倍；在临床分离的化脓链球菌、肺炎链球菌和肠球菌的抗菌活性上，司帕沙星是上述对照药的2～32倍，加替沙星是2～8倍，曲伐沙星是6倍，莫西沙星是环丙沙星的4倍， 而克林沙星又是司帕沙星和曲伐沙星的4～8倍。
3.3 抗支原体 加替沙星对肺炎支原体的活性（MIC90 0.1mg/L）是环丙沙星的20倍，吉米沙星对支原体（包括肺炎支原体、人型支原体、生殖道支原体及解脲支原体）的活性（MIC90 0.008～0.5 mg/L）强于四环素或与多西环素相同，对人型支原体的活性与司帕沙星相似（MIC90 0.06 mg/L），是多西环素和克拉霉素的60倍。
3.4 抗衣原体 司帕沙星[16]对衣原体（鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体等）的抗菌作用（MIC均为0.063 mg/L）分别是氧氟沙星的8倍，环丙沙星的16倍。托氟沙星对衣原体的MIC90、MBC90均为0.125 mg/L, 加替沙星对上述衣原体的活性（最低杀衣原体浓度MCC为0.063～0.125 mg/L）与司帕沙星和托氟沙星相同。莫西沙星对沙眼衣原体的和肺炎衣原体的抗菌活性（MIC90 0.06～0.12 mg/L）是环丙沙星的7～33倍，杀死衣原体的活性是环丙沙星和红霉素的33倍。
3.5 抗分支杆菌 司帕沙星是目前喹诺酮类药物中抗分支杆菌活性最强的[17-19]，尤其是对人型分支杆菌的活性（MIC90 0.01 mg/L）是环丙沙星和氧氟沙星的40倍，抗分支杆菌作用强于利福平。大量关于加替沙星对分支杆菌的抗菌活性研究显示，加替沙星对分支杆菌的抗菌活性相当于或优于司帕沙星（MIC90接近），远优于氧氟沙星。莫西沙星对结核分支杆菌有较强的活性，尤其对链霉素和异烟肼耐药的分支杆菌的活性（MIC90 0.12～0.25 mg/L）与利福平相似或略强。
3.6 抗厌氧菌 曲伐沙星的抗厌氧菌的活性是目前已上市的所有喹诺酮类药物中最强者，如对脆弱拟杆菌的活性（MIC90为1.0 mg/L），是环丙沙星的和司帕沙星的12～16倍，是头孢西丁和克林霉素的2～64倍，但其因严重的肝毒性已退出市场。司帕沙星MIC90为0.2～1.5 mg/L, 但其因为严重的光毒性退出市场[20]。目前上市正在使用的抗厌氧菌较强的就是加替沙星其对脆弱拟杆菌MIC90为0.56 mg/L，是环丙沙星和氧氟沙星的6～10倍。
4 药物动力学
新喹诺酮类药物均具有优秀的药物动力学性质[21]：口服后吸收迅速、安全，广泛分布于各组织和体液中，除诺氟沙星和环丙沙星外，均具有达90%~100%的生物利用度。除脑组织外，绝大多数组织中的药物浓度高于最低抑菌浓度。如皮肤、肺、骨骼和前列腺组织中。大多数氟喹诺酮类药物以原型药物自尿中排泄（除曲伐沙星和莫西沙星），少数药物（如司帕沙星）一葡萄糖醛酸共轭物的形式主要由胆汁排泄。多数氟喹诺酮类药物t1/2 适中，每日给药2～3次，少数t1/2较长，每日给药1次即可，血浆蛋白结合率较低，多数为20%～40%。
5 不良反应[20，22]
总体来说，喹诺酮类药物的不良反应发生率较低，但随着剂量的加大常常会导致多种不良反应出现，常见的有以下几种。
5.1 胃肠道反应 此种反应最为常见，症状有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。但不同的药物发生率不同，而且有研究表明，在高剂量下，新氟喹诺酮类药物比早期的喹诺酮类药物如环丙沙星、诺氟沙星等引起的胃肠道反应更常见。
5.2 中枢神经反应 中度为：头痛、头昏、疲倦、失眠、晕厥、激动、无精打采、坐立不安、视力减退、噩梦； 重度为：幻觉、抑郁、精神病反应和癫痫大发作抽搐（很少，<0.5%）。目前人们认为其机理是喹诺酮类药物GABA与其受体结合所致，但也有人认为这也不能够彻底解释其原因。因为研究发现喹诺酮类药物GABA预期受体结合的影响较弱，但当有布洛芬或其主要代谢物二苯基乙酸时，其抑制GABA的作用增强。
5.3 皮肤反应和光毒性 皮肤过敏反应（包括红斑、瘙痒、风疹和皮疹等）的发生率较低（<1%）。光毒性常表现为中度的红斑到严重的大疱疹。光毒性的机理是喹诺酮类药物可诱导机体产生单纯态氧和原子团，而引起严重的组织损伤。其主要受C8位取代基的影响，在此位置若F取代基，则表现出相对较高的光毒性如洛美沙星和司帕沙星。反之，C8位为甲氧基取代后，人们发现其几乎无潜在的光毒性，如新开发的加替沙星和莫西沙星。
5.4 对心脏的毒性 最常见的是低血压、心悸以及正常心律Q-T尖脐间期的延长。最常见于口服或静注司帕沙星和格帕沙星时。
5.5 软骨毒性 在所有种类动物研究中，喹诺酮类药物均显示出对未成熟关节软骨（骺关节）的毒性作用，成年软骨关节无相应的反应，或至少敏感性非常低。但近年来大量的研究证实，喹诺酮类药物引起啮齿类动物软骨毒性的剂量远远高于治疗剂量。其次尽管观察到临床症状表现出可逆性（如步态），但组织学的变化是完全不可逆的，因此目前在幼儿及哺乳妇中使用仍应引起警惕。研究发现，对软骨的毒性大小与AUC成正相关，因此对幼儿及哺乳妇尽可能使用AUC较低的药物似乎是一个减少损害的途径。
5.6 肌腱病症 1991年报道了第一个详细描述的与喹诺酮类药物有关的肌腱破裂，其症状表现为充血或有炎症的水肿是最早的体征，并能模拟静脉血栓形成，然后肌腱疼痛和肿胀，若治疗不及时可导致肌健破裂、功能缺陷。 动物实验表明，幼鼠和成年鼠在接受氧氟沙星后，能观察到肌健细胞超结构的改变。 这里值得一提的是，综合上述6种不良反应，研究者发现低镁血症几乎均可出现上述所有不良反应，而且有关的专门给动物喂低镁饮食也可诱发上述不良反应，进一步证实了喹诺酮类药物的作用机制中可能与引起体内镁离子下降有关。这与喹诺酮类药物易与二价金属阳离子形成螯合物是吻合的。因此，在经长期服用或高剂量服用喹诺酮类药物的患者有意地辅以含镁饮食可能降低不良反应的发生率，这有待于人们进一步的研究。
6 耐药性[23-25]
随着喹诺酮类药物的广泛使用，其耐药性也在快速增长，革兰阳性菌对喹诺酮类药物的耐药率上升较快，特别MRSA对环丙沙星的耐药率已达90%～99%。对氧氟沙星也达到82%，肠球菌对环丙沙星的耐药率已达82%。革兰阴性菌的耐药情况也是如此，而且目前院内、院外所分离菌株的耐药率无显著性差异，这和门诊病人广泛使用，尤其是不合理使用喹诺酮类药物有关[26]。
喹诺酮类药物耐药的机理有3个：①DNA促旋酶gene突变，这是最常见和最重要的，gyrA突变。DNA促旋酶gyrA和gyrB分别A、B亚基构成，A亚基是多数喹诺酮类药物的作用靶位，而B亚基是新生霉素的作用靶位，但新生霉素不常用，而喹诺酮类药物的广泛使用增加了gyrA的突变率。②细胞质膜通透性改变。喹诺酮类药物主要依靠革兰阴性菌外膜蛋白(OMP)和脂多糖的扩散作用而进入细胞体内，因此前二者的变异即可降低菌体内的药物的摄取，导致耐药。③主动外排系统亢进。细菌细胞膜上存在一种蛋白质，在能量支持下，将药物选择或非选择地排除体外，这种外排系统亢进，就会使体内的药物浓度降低而导致耐药。
7 研究方向[26]
1）随着对作用机制、构效关系的研究，必将研制出对某些细菌选择性更高的药物（如目前喹诺酮类药物对铜绿假单胞菌的活性仍不令人满意）。
2）在对付细菌耐药问题上将投入更多的研究，目前在外排系统抑制剂方面有一定的进展。
3）随着人们对药物相互作用的进一步重视，喹诺酮类药物与其他药物联合用药一些难治性感染的研究越来越广泛，例如西他沙星本身无抗真菌活性，但它与两性霉素B、氟康唑等有明显的协同作用，上述3种抗真菌药对假丝酵母的MIC90分别为2、2.5、1.25 mg/L,加入西他沙星后MIC90降为1.16、0.3、0.15 mg/L，这无疑给我们联合治疗难治性深部真菌感染提供了实验基础。
喹诺酮类药物作为合成抗菌药，通过对其结构的不断改造，使其具有越来越强大的抗菌活性和广阔的应用前景。我们相信，喹诺酮类药物作为一种优秀的抗菌药，在未来的日子里，它在临床上的地位和作用一定会越来越重要。
【】
1 Appelbaum PC,Hunter PA.The fluoroquinolone antibacterials:past,present and future preapectives[J].Int J Agents,2000 sep,16(1):5-15
2 Schaeffer AJ.The expending role of fluoroquimolones[J].AmJ Med,2002 Jul 8,113 Supl 1A:45S-54S
3 Schmitz FJ,Boos M,Mayr S.Propensity of fluoroquinolones withdifferent moieties at position 8 to cause resistance devel opment in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae[J].AntimicrobAgents Chemother,2002 Sep,45(9):2666-2667
4 Mather R,Karenchak LM,Romanowski EG.Fourth generation fluoroquinolones;new weapons in the arsenal of ophthalminantibiotics[J].Am J Ophthalmol,2002 Apr,133(4):463-466
5 Kim OK,Ohemeng K,Barrett JF.Advances in DNA gyrase inhibitors[J].Expert Opin Investing Drugs.2001 Feb,10(2):199-212.Kashia R,Takei M,Fukuda H.Contribution of the 8- Methoxy Group to the Activity of Gatifloxacin against typeⅡ Topoisomerases of Streptococcus pneumoniae.Antimi crob Agents Chemother,2003 Jan,47(1):77-81
6 郭惠元,顾慧儿.吡酮酸化学进展[J].国外医药抗生素分册，2001,22(1):5-14
7 Chu DTW,Fernandes PB.Structure-activity relationships of the fluoquinolones[J].Antimicrob Agents Chemother,1989,33:131
8 Pendland SL,Neuhauser MM,Garey KW.Comparative killingrates of gatifloxacin and ciprofloxacin against 14 clinical isolates:impact of bacterial strain and antibiotic concentration[J]. Diagn Microbiol Infect Dis.2002 Sep,44(1):59-61
9 Hurst M,Lamb HM,Scott LJ,Figitt DP.Levofloxacin:an updated review of its use in the treatment of bacterial infections [J].Drugs,2002,62(14):2127-2167
10 Schentag JJ.Pharmacokinetics and pharmacodynamic predictors of antimicrobial efficacy:moxifloxacin and Stretococcus penumonae[J].J Chemother,2002 Feb,14 Suppl 2:13-21
11 张京.新喹诺酮类药物在社区获得性呼吸道感染中的应用价值.中华结核和呼吸杂志,2001，12(4):45-48
12 Gotfried M,Quinn TC,Gothelf S.Oral gatifloxacin in outpatientcommunity——acquired pneumonia:results from TeqCES,A community-based,open-label,multicenter study[J].DiangMicrobiol Infect Dis,2002 Sep,44(1):85-91
13 陶然，周越塑，王二平，等.司帕沙星与氧氟沙星治疗沙眼衣原体性尿道炎(宫颈炎)临床疗效对比研究[J]. 抗生素杂志,1999,24(3):239
14 Hu Y,Coates AR,Mtchison DA.Sterilizing Activities ofFluoroquinolones against Rifampin-tolerant of Mycobacterium tuberculosis[J].Antimicrob Agents Chemother.2003 Feb;47(2):653-657 Tarshis GA,M Skin BM,Jones TM.Once-daily oralgatifloxacin versus oral levofloxacin in treatment of uncomplicated skin and tissue infections: double-blind,multi center,randomizedstudy[J].Antimicrob Agents Chemother,2001 Aug,45(8)： 2358-2362
15 Fish DN,North DS.Gatifloxacin,an advanced 8-methoxyfluoroquinolone[J].Pharmacocotherapy,2001 Jan,21(1):35-59
16 Drago L,De Vecchi E,Lombardi A,et al.Bactericidal activity of levofloxacin,gatifloxacin,penicillin,meopenem,and rokitamycinagainst Bacillus anthracis clinical isolates.J Autimicrob chemother.Antimicrob Chemother,2002 Dec,50(6):1059-1063
17 Trampuz a,Laifer G,Wenk M.Pharmacokinetics andpharma-codynamicsof gatifloxacin against Streptococcus pneumoiae and Staphylococcus aureus in a granulocyte-rich exudate[J].Antimicrob Agents Chemother,2002 Nov,46(11):3630-3633
18 Franca SA,Carvalho CR.Effectiveness,safety and tolerability of gatifloxacin,a new 8-methoxyfluoroquinolone,in the treatment of outpatients with community-acquired pneuminia:a Brazilianstudy[J].Braz J Infect Dis,2002 Aug,6(4):157-163
19 Nicodemo AC,Mendes CM,O plustil CP.In vitro activity offloroquinolones(gatifloxacin,levofloxacin and trovafloxacin)and seven other antibiotics against Streptococcus pneumoniae[J].Braz J Infect Dis,2002 Apr,5(2):50-52
20 Rubinstein E.History of quinolones and their side effects[J]. Chemotherapy,2001,47 Suppl 3:3-8
21 Theomioka H,Sato K.Comparative antibacterial activities of the newly synthesizel quinolone AM-1155,sparfloxacin,andofloxaicn[J].Antimicrob Agents Chemother,1993,37(6):1259
22 Li Q,et al.Adverse drug reaction of quinolones from standpointsof pharmacokinetics[J].Antimicrob Agents Chemother,2002, 46(5):1262
23 Tsurumaki Y，Manda H，Takei M.In vitro antimicrobial activityof gatifloxacin against 873 clinical isolates from resprication tract,urinary tract and surgical infections during 1997-1998 inJapan[J].J Antimicrob Chemother,2000,45(5):685-689
24 Blondeau JM,Zhao X,Hansen G,et al.Mautant preventionconcentrations of fluoroquinolones for clinical isolates of Stretococcus pneumoniae.Antimicrob Agents Chemother,2001 Feb,45(2):433-438
25 Artymowicz RJ,Cino BJ,Rossi JG,et al.Possible interractionbetween gatifloxacin and warfarin[J].Am J Health SystPharm,2002,Jun 15,59(12):1205-1206
26 刘明亮，郭惠元，等.喹诺酮类抗菌药的概况与展望及研究新进展[J].国外医药抗生素分册，2001，22(1)： 1-4
