长托宁在小儿先天性心脏病手术基础麻醉中的作用
作者：王宇红， 袁定华， 晏馥霞， 常勇男，李立环，欧阳川，迟慧，卿恩明
【摘要】 目的 观察小儿心脏病手术基础麻醉中不同剂量长托宁对腺体分泌、心率、气道压力和体温的影响。方法 150例先天性心脏病患儿随机双盲分为5组，阿托品0.01 mg/kg（Ⅰ组）、长托宁0.02 mg/kg（Ⅱ组），0.03 mg/kg（Ⅲ组），0.04 mg/kg（Ⅳ组）， 0.05 mg/kg（Ⅴ组）分别与氯胺酮合用对患儿进行基础麻醉。记录诱导和术中心率、温度、气道峰压及气管插管时口腔分泌物量。结果 各试验组口腔分泌物无差异。Ⅰ组、Ⅱ组停机后气道峰压较体外循环前上升，Ⅲ组、Ⅳ组和Ⅴ组转机前后气道峰压无变化。Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组诱导后至转机前心率下降。Ⅴ组心率平稳。结论 小儿心脏手术氯胺酮基础麻醉时，选择0.04～0.05mg/kg 长托宁作为抗胆碱能药物，能够有效抑制唾液腺分泌，保持术中心率平稳，体外循环后气道阻力不增加。
【关键词】 长托宁；基础麻醉；先天性心脏病；小儿；气道峰压
Abstract: OBJECTIVE To evaluate the efficacy of penehyclidine hydrochloride combine with ketamine using in the pediatric congenital heart disease (CHD) surgery. METHODS 150 children who undergoing CHD surgery were randomly allocated into 5 groups. The children were medicated by intramuscularly injection with atropine 0.01 mg/kg(group Ⅰ) or penehyclidine hydrochloride 0.02 mg/kg(group Ⅱ), 0.03 mg/kg(group Ⅲ), 0.04 mg/kg(group Ⅳ), 0.05 mg/kg(group Ⅴ) combined with ketamine 7mg/kg when they were picked up into the operation room. The patients' heart rate (HR), peak airway pressure (PAP), body temperature (BT) and secretion of salivary gland were recorded during the process of the anesthetic induction and operation.RESULTS The salivary secretion hadn't significant difference between 5 groups. The PAP after extracorporeal circulation(ECC) significantly increased in groupⅠ and Ⅱcompared with the PAP before ECC,while there's no significantly difference in group Ⅲ, Ⅳ and Ⅴ. The HR in group Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ significantly decreased from induction to the beginning of the ECC, while the HR in group Ⅴ was stable during induction and operation. CONCLUSION When using ketamine as a premedication for the pediatric CHD surgery anesthesia, penehyclidine hydrochloride at the dose from 0.04 to 0.05mg/kg is a good choice to inhibit the secretion of salivary gland which was increased due to using ketamine, and is efficacy of keeping the HR smoothly and preventing the increase of the PAP caused by the ECC.
Key words： Penehyclidine hydrochloride; Basic anaesthesia; Congenital heart disease; Pediatric; Peak airway pressure
长托宁（penehyclidine hydrochloride,盐酸戊乙奎醚）是我国自主研究的新型长效胆碱能受体阻滞药。其主要作用机制为选择性阻断中枢和外周的M1、M3和N1、N2受体，而对分布于心脏和神经突触前膜的M 2受体无明显作用。故表现出较强而持久的腺体分泌抑制作用，而对心率影响较小。业已证明，是成人心脏手术中理想的麻醉前用药［1-2］。大部分小儿心脏手术需要氯胺酮进行基础麻醉。但因其促进交感神经兴奋和腺体分泌，需合用抗胆碱能类药物阿托品，因而对心率的影响显著。本研究的目的为探讨作为选择性抗胆碱能类药物，不同剂量长托宁与氯胺酮合用对患儿腺体分泌的抑制作用及在手术麻醉过程中的作用效果。
1 对象和方法
1.1 患者与分组 本研究采用随机双盲对照试验。选择非紫绀型先天性心脏病患儿150例，NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级，年龄0.75～6(2.80±1.23)岁； 体重5.5～22(12.92±3.37)kg。将患儿随机双盲分为5组，每组30例。
Ⅰ组：阿托品0.01 mg/kg+氯胺酮7 mg/kg；
Ⅱ组：长托宁0.02 mg/kg+氯胺酮7 mg/kg；
Ⅲ组：长托宁0.03 mg/kg+氯胺酮7 mg/kg；
Ⅳ组：长托宁0.04 mg/kg+氯胺酮7 mg/kg；
Ⅴ组：长托宁0.05 mg/kg+氯胺酮7 mg/kg。
排除标准：研究观察期间使用其他抗胆碱类药物，肝肾功能异常，抗胆碱能药物过敏，入手术室前直肠温≧37.5℃者。
1.2 实验方法 术前不用麻醉前用药。患儿入室后记录基础的心率和血氧饱和度值，之后肌肉注射试验药物。待患儿入睡后建立心电图、有创血压、经皮血氧饱和度、直肠温度监测。麻醉诱导：咪唑安定0.1 mg/kg，芬太尼5 μg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg静脉注射。气管插管前，使用喉镜暴露口咽部，用已称重纱布擦拭口腔分泌物，放入塑料袋内，封好称重。气管插管后进行机械通气，潮气量10 ml/kg，呼吸频率根据患儿年龄调节，22～30次/min，吸入氧浓度80%，I∶E为1∶1.5～2。麻醉维持：间断注射芬太尼维持镇痛和维库溴铵保持肌肉松弛，同时吸入1%异氟烷。芬太尼总量20～30 μg/kg。患儿入室到体外循环（extracorporeal circulation，ECC）前保持室内温度24 ℃，使用变温毯保持体温，变温毯水温38℃。
1.3 监测指标
1.3.1 心率 分别记录基础值、诱导前、诱导后1 min、2 min、3 min，气管插管，插管后5 min、10 min、20 min，转机前的心率。
1.3.2 分泌物量 擦拭前后纱布的重量变化即为口腔分泌物的净重量（mg）。
1.3.3 直肠温 记录基础、ECC前、停机和手术结束时的直肠温度。
1.3.4 气道峰压 记录插管后、ECC前、停机后的呼吸峰压。
1.4 统计方法 数据以均数±标准差表示(±s)。结果采用SPSS 11.0统计包完成。组内各时点间数据比较采用配对t检验，组间数据比较采用方差分析。以P<0.05为差异显著，P<0.01为差异非常显著。
2 结果
2.1 各组间年龄、体重、气管插管时分泌物量均无明显差异（P>0.05）。
2.2 Ⅰ组ECC后与ECC前相比气道峰压上升有显著性差异（P<0.05）。Ⅱ组停ECC后气道峰压上升，与ECC前比较有非常显著性差异（P<0.01）。Ⅲ，Ⅳ和Ⅴ组停ECC后与ECC前气道峰压比较无显著性差异（P>0.05）。见表1。
2.3 除ECC前Ⅰ组直肠温度较基础值下降(P＜0.05)外，其余各组ECC前温度较基础值无明显变化（P>0.05）。
2.4 各组的心率趋势图见图1。5个试验组诱导前心率较基础值均有轻微增加， Ⅱ和Ⅲ组诱导前心率与基础值比较有显著性差异(P＜0.05)。
图1 各试验组心率变化趋势（略）
Ⅰ组诱导后心率减慢，诱导前心率与诱导后1 min、 2 min比较有非常显著性差异（P<0.01），与诱导后3 min及插管时、插管后5 min、10 min相比较有显著性差异（P<0.05）。插管后20 min和ECC前的心率与诱导前心率比较无差异。
表1 气道压力变化（略）
注：*与ECC前比，P＜0.05，**P<0.01
Ⅱ组、Ⅲ组诱导前心率与诱导后1 min时心率比较无显著性差异（P>0.05）；诱导后2 min与诱导前相比心率减慢有显著性差异（P<0.05）；诱导后3 min、插管时、插管后5 min、 10 min、20 min、ECC前各时间点心率与诱导前相比减慢有非常显著性差异（P<0.01）。
Ⅳ组诱导后1 min、2 min、3 min时心率较诱导前减慢，有显著性差异（ P<0.05）,插管时、插管后5min、10 min、20 min及转机前心率与诱导前比较无显著性差异。
Ⅴ组心率诱导后至ECC前各时间点与诱导前心率相比较均无显著性差异。
2.5 给药后、麻醉诱导和手术过程中未出现血氧饱和度下降、皮疹、颜面潮红和呕吐等不良反应。
3 讨论
长托宁是我国自主研发的新型长效胆碱能受体阻滞剂，具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有较强的抗胆碱作用，而对分布于心脏和突触前膜的M2受体无明显作用。长托宁的达峰时间为（0.56±0.17）min, 厂家推荐用于小儿的剂量为0.01～0.02mg/kg。
氯胺酮作为小儿手术中常用的基础麻醉药物，可引起交感神经兴奋性增强，同时增加唾液腺分泌。为有效抑制唾液腺分泌，保护呼吸道通畅和减少呼吸系统并发症，目前小儿手术基础麻醉时常配合使用抗胆碱能药物阿托品。阿托品对M胆碱能受体的作用不存在选择性，在抗腺体分泌的同时可引起心率增快。成人短小手术中氯胺酮麻醉时配合使用长托宁（0.015 mg/kg）或阿托品（0.01 mg/kg）后均出现血压增高和心率增快，但长托宁引起心率变化的幅度较阿托品小。两种药物抗腺体分泌的作用相近。小儿心脏手术使用长托宁作为麻醉前用药血流动力学平稳，能有效抑制腺体分泌［3］。但先天性心脏病手术基础麻醉中配合使用长托宁的适当剂量及不同剂量长托宁对患儿唾液腺分泌的抑制作用及长托宁对麻醉诱导和手术过程中循环、呼吸、体温的影响还未见报道。
肌肉注射氯胺酮的起效时间为5 min，长托宁的达峰时间为 （0.56±0.17） h，阿托品的达峰时间为（0.68±0.63）h。本试验结果表明，插管时各试验组分泌物量无差别。氯胺酮基础麻醉时合用0.02mg/kg的长托宁与已经能够有效的抑制腺体的分泌，腺体分泌量并未随着长托宁剂量的增加而逐渐减少。而且长托宁抑制腺体分泌的作用与阿托品的作用相似。
ECC中补体和白细胞激活，释放大量的炎性介质，加之血液稀释，胶体渗透压下降，体液向第三间隙转移，易造成组织水肿。ECC后可见肺部炎性细胞侵润，肺血管阻力增加，气道压增加［4-6］。肺的通气道主要分布M3受体，肺组织中M1和M3受体约各占一半。长托宁可解除小血管和支气管平滑肌痉挛，减少呼吸道和肺的大量分泌。动物试验中察观到长托宁具有一定的肺保护作用［7-8］。本试验中Ⅰ组和Ⅱ组ECC后气道峰压较ECC前明显增加。Ⅲ组、Ⅳ组、Ⅴ组ECC前后的气道峰压无明显变化。说明应用较大剂量长托宁（＞0.03mg/kg）能够有效抑制ECC后肺气道阻力的增加，可能有利于ECC手术的肺保护。长托宁对炎性反应的抑制作用及ECC患儿肺保护作用还需今后更多的研究加以探讨。
心脏手术使用咪唑安定与芬太尼麻醉诱导，可使患者血压、心率下降。在本试验中，Ⅰ组、Ⅱ组和Ⅲ组诱导后、手术中心率均有不同程度的下降，Ⅳ组只有诱导后3 min内出现心率下降，Ⅴ组心率诱导前后及手术中保持稳定。说明随着长托宁用药剂量的增加，诱导药物对心率造成的影响减小。大剂量长托宁更有利于手术中心率的稳定。与成人不同小儿的心肌储备力低，心功能的代偿作用主要靠心率。因此在先天性心脏病手术麻醉中，保持患儿特别是对于心功能不全的患儿心率稳定有重要的意义。
综上所述，在非紫绀型先天性心脏病手术中应用氯胺酮进行基础麻醉时，选择0.04～0.05 mg/kg 长托宁作为抗胆碱能药物，不仅能够有效抑制唾液腺分泌，而且能够保持患儿诱导前后、手术过程中的心率平稳，抑制由于ECC引起的气道阻力增加。较抗胆碱能药物阿托品更有优越性。
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