口腔黏膜黏附制剂的研究应用

【摘要】  口腔黏膜黏附制剂是以生物黏附材料为药物载体，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的药物制剂。本文就口腔黏附制剂的特点、药物口腔黏膜吸收的影响因素及近年来口腔黏附制剂的研究概况进行了综述。

【关键词】  口腔黏膜黏附 生物黏附材料 剂型 应用

　　口腔黏膜黏附释药系统是指药物借助于黏附性的高分子聚合物与口腔黏膜产生黏附作用，从而使药物经口腔黏膜吸收，直接进入循环系统的一类药物释放系统。近年来，随着新型医用高分子材料和制备工艺的, 口腔黏膜黏附给药剂型已广泛应用于心血管药物、止痛剂、镇静剂、激素、糖尿病药物等方面。本文就口腔黏附制剂的特点、药物口腔黏膜吸收的影响因素、剂型和临床应用综述如下。

　　1口腔黏膜黏附制剂的特点

　　口腔黏膜黏附制剂是以生物黏附材料为药物载体，通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的药物制剂。生物黏附是指合成的、或生物性大分子与亲水胶黏附于生物组织上。机体组织黏膜可分泌黏液，黏液的主要成分是水，还有黏蛋白及少量的脂质、无机盐和游离蛋白质，当聚合物在与黏膜接触时，吸收黏液中的水分发生溶胀，依靠机械结合力、静电引力、范德华力或氢键、共价键作用等与黏膜持久地紧密接触而粘在一起［1］。口腔黏膜黏附制剂具有如下特点：（1）起效快，口腔黏膜面积约200 cm2，颊黏膜和舌下黏膜部位血管密集，药物通过黏膜转运直接进入全身血液系统；（2）低酶活性，避免胃肠道酶和酸的降解作用及肝脏首过效应，提高药物生物利用度，同时具有缓释和定位的优点；（3）由于制备口腔黏附制剂的基质符合安全性高，具有无毒性、无刺激性、良好的生物相容性，易与药物混合并具有良好的释药性能等特点，因此对口腔黏膜无病理损伤和刺激作用；（4）给药方便，可随时停止，药物直接作用于病变部位，增加了局部药物浓度，避免口服药物在病灶部位难以达到有效浓度的弊病。

　　2药物口腔黏膜吸收的影响因素

　　2.1药物的理化性质

　　2.1.1药物的相对分子质量亲水性物质的吸收速度与分子量大小有关。小分子（<75~100）物质能快速通过黏膜，通透性随分子量增大而急速下降，Ebert等［2］用不同分子量的肝素为模型药物，研究对口腔黏膜渗透性，结果大分子肝素采用颊黏膜给药较为理想。

　　2.1.2药物的脂溶性药物口腔黏膜吸收遵循pH分配学说。口腔黏膜分为脂溶性通道和亲水性通道，脂溶性大的药物有较高的通透性，吸收量与药物的解离程度有关，即离子型药物基本不吸收；而亲水性通道的口腔吸收不受药物解离程度的影响。细胞间通道内的脂质使亲脂性药物的渗透畅通无阻。因此有首过效应的脂溶性药物通过口腔黏膜吸收其生物利用度较高。

　　2.1.3油/水分配系数通常舌下给药时，非离子型药物油/水分配系数在40~2 000之间吸收较好，油/水分配系数超过2 000的药物，则脂溶性过高而不溶于唾液，而低于40的药物，跨膜通透性差，不被吸收。

　　2.2黏附剂的选择常用的生物黏附剂有天然和合成两类高分子材料。天然的如：明胶、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等。合成的有：聚丙烯酸类［聚卡波菲（PC）、卡波姆（CP）等］、纤维素及其衍生物［羧甲基纤维素钠（CMC?Na）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等］。处方中辅料的含量、黏度、使用多种聚合物的比例等均可影响制剂的黏附力和释药速度。肖大伟［3］采用PVP、HPMC、L?HPC及C934P为生物黏附材料，以不同配比制备丁卡因口腔黏附片。结果以CP与HPC或HPMC（1:2）制备的黏附片在1~2 min 内起效，口腔黏附时间>3 h，夜用可达10 h 以上。张建军［4］研究了互聚物形成对口腔黏附片释放的影响，发现HPMC和卡波姆974P在不同pH值缓冲液中形成的互聚复合物能调节药物的释放速度， 控制药物的释放。Morishita等［5］发现一种聚合物MAAgEG能够增加鼠口腔内胰岛素吸收，并具有黏膜吸附特性和高钙结合率。

　　2.3黏膜促透剂的使用加入促透剂，可以改善口腔黏膜通透性，在促透剂作用下，细胞交联发生改变，细胞间隙变宽，促进药物渗透。另外，促透剂与肌纤蛋白丝结合也增加药物在细胞间的渗透。常用促透剂有螯合剂、表面活性剂、胆盐、脂肪酸、非表面活性剂等。鄢海燕等［6］在制备替硝唑缓释膜剂过程中，发现选择不同吸收促透剂能够增加药物的透黏膜吸收。陆蕴［7］采用卡波姆934、HPMC、PVA等材料,制备睾酮颊黏膜贴片，处方中加入促透剂氮酮或油酸可明显增大睾酮经鼠颊黏膜的渗透速率。

　　3常用剂型和临床应用

　　3.1口腔黏附片口腔黏附片按制备工艺不同分为单层片和多层片。口腔黏附片遇唾液不溶解，有一定的柔韧性，可在口腔任意部位粘贴滞留4 h 以上，临床上复发性口腔溃疡、黏膜溃烂、扁平苔藓及白斑等有显著疗效。刘国勤等［8］将醋酸地塞米松、CP等研制成双层贴片。该片以可溶性高分子组成含药粘贴层。外覆不含药物的惰性层，能使药物只在接触黏膜处单向释放。周东新［9］利用生物黏附技术研制的复方中药口腔黏附缓释片可将药物黏附在口腔溃疡创面上，起到长效和保护创面双重作用。临床对照研究显示［10］应用硝酸咪康唑口腔黏附片治疗HIV感染者口咽假丝酵母菌病的疗效满意。第3期口腔黏膜黏附制剂的研究应用戴亦晖，等通过口腔黏膜给药起全身作用的心血管药物黏附片，能避免首过效应，提高药物生物利用度。如二硝酸异山梨酯颊膜双层片，15 min 内释药20%，生物利用度比口服缓释片提高5倍。硝酸甘油薄膜包衣黏附片、非洛地平口腔黏附片等均有理想的药物缓释作用，在高血压治疗过程中获得平稳的血药浓度［1］。 Patel 等［11］采用壳聚糖和PVP K?30制备盐酸普萘洛尔口腔贴片，可以在口腔中持续释药7 h。另外，蛋白质、多肽类药物制成口腔黏附片，可避免胃肠道酶和酸的降解作用，提高药物生物利用度，如降钙素口腔黏附片、GLP?1口腔黏附片等。

　　3.2口腔黏附软膏剂制备口腔黏附软膏需选用亲水性大且黏附性强的聚合物，常用卡波姆、CMC?Na等，在口腔黏膜产生持续的黏附力，延长药物滞留时间，提高了生物利用度。陈少萍等［12］研制有机硅氧化物类口腔黏膜药膏，配方对皮肤黏膜无毒、无刺激性，对阿弗他口腔溃疡及其他口腔炎症等疾病起到迅速止痛、抗菌、抗炎和促进溃疡愈合的临床疗效。

　　3.3口腔黏附膜剂口腔黏附膜剂薄而软，适合口腔内粘贴，与散剂、单层膜相比，具有单面吸收，延长药效，避免正常黏膜对药膜黏附而易移动、脱落等特点。如雷公藤多苷口腔膜剂用于复发性口疮，清溃口腔黏附缓释膜、复方溃宁口腔缓释膜临床口腔溃疡，溶解快，起效快，能维持稳定持久的血药浓度，提高药物生物利用度［13］。为获得能在口腔中较长时间释药的贴膜，可在一般膜外侧盖一层疏水性材料如醋酸纤维素、乙基纤维素等。邹纯才等［14］制备复方替硝唑单向缓释膜，具有较理想的黏附性和缓释性。

　　3.4口腔黏附凝胶剂口腔黏附凝胶通过增加黏度和生物黏附性，可以延长药物在口腔内滞留时间，从而提高疗效。覃宇悦等［15］制备了可生物降解聚乳酸羟基乙酸牙周缓释凝胶，该凝胶中聚合物浓度为30%，黏度适中，成型较好，缓释时间长达7天。曹剑波等［16］在甲磺酸加替沙星凝胶制备中，首次以可生物降解，具有良好生物相容性、成膜性和抑菌性的甲壳胺作为凝胶基质制备凝胶剂，适用于口腔黏膜疾病。

　　3.5载体类口腔黏附制剂为增加药物黏膜透过性，可将脂质体、微球等作为药物的载体。用以增加药物的吸收,同时还通过包裹药物而有效防止唾液对易降解药物的影响。如硝酸异山梨酯生物黏附淀粉微球，颊膜给药后血药浓度显著提高，且12 h 保持稳定［17］。采用溶剂蒸发法制备酮基曲安西龙的脂质体，其在仓鼠颊膜的体外吸收显著大于以“游离药物”形式作用的软膏剂型。

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  　　［1］王晓波.药物运释系统［M］.北京：医药科技出版社,2007:336-349.

　　［2］Ebertn CD.Mucosal delivery of macromolecules［J］.J Contr Rel,1994，28：28.

　　［3］肖大伟.丁卡因口腔粘附片的研究［J］.上海医药,2002,(6):273-275.

　　［4］张建军.互聚复合物形成对口腔黏膜粘附片释放的影响［J］.中国药科大学学报,2000,31(4):254-257.

　　［5］Morishita M,Takayama K.Application of pH?responsive polymers to oral dosage forms for insulin［J］.Nippon Rinsho,2001,59(11):2255-2260.

　　［6］鄢海燕,邹纯才,张艳秋.吸收促进剂对复方替硝唑单向缓释膜中药物渗透性的影响［J］.中国医药药学杂志,2000,20(10):604-605.

　　［7］陆蕴.睾酮颊黏膜吸收贴片的研制［J］.医药导报,2006,25(10):1051-1052.

　　［8］刘国勤,吕玉麟,石建明,等.醋酸地塞米松黏附片的研制［J］.海军医学杂志,2000,21(2):138-139.

　　［9］周东新.复方中药口腔黏膜黏附缓释片的研制与临床观察［J］.口腔材料器械杂志,2003,12(1):16-18.

　　［10］乔建军. 硝酸咪康唑口腔黏附含片与系统应用酮康唑治疗HIV感染者口咽念珠菌病的疗效比较［J］.国外医学皮肤性病学分册,2005,31(1):32.

　　［11］Patel VM,Prajapati BG,Patel JK,et al.Physicochemical characterization and evaluation of buccal adhesive patches containing propranolol hydrochloride［J］.Curr Drug Deliv,2006,3(3):325-331.

　　［12］陈少萍,黎丹,黄开明,等.有机硅氧化物类口腔黏膜药膏的制备及基质评价［J］.中国应用药学,2005,22(3):217-218.

　　［13］刘娜,林华庆.生物黏附给药新剂型的近况［J］.中国药师,2007,10(11)：1133-1134.

　　［14］邹纯才,王守安,吴宝祥,等.复方替硝唑单向缓释膜的研制及其生物相溶性研究［J］.黑龙江医药,2005,28(1):44-45.

　　［15］覃宇悦,李琳,李伟,等.可生物降解聚乳酸羟基乙酸牙周缓释凝胶的研究［J］.华西药学杂志,2005,20(5):419-420.

　　［16］曹剑波,徐敏,钱金娥,等.甲磺酸加替沙星凝胶的制备与质量控制［J］.中国药师,2005,8(8):669-670.

　　［17］郑卫红,黄绳武.口腔用制剂的研究进展［J］.中国药师,2007,10(2):132-134.