两种5-mg奥氮平片制剂在中国健康男性受试者中的生物等效性研究

【关键词】  奥氮平片制剂 受试者中 生物等效性研究

    　　　　奥氮平的药特性显示其为一有效的非典型抗精神病药，具有“非典型”的特性。它的一种口服剂型ZyprexaTM已经在、美国和其他一些国家上市。奥氮平已经被开发为一种快速崩解冻干片  （奥氮平 ZydisTM）。该片的释放与口服片相似。奥氮平 ZydisTM可以在无水情况下服用，可以提高精神分裂症患者的依从性，尤其是对于那些存在吞咽困难或喜欢嚼药片的患者更是如此。奥氮平ZydisTM被开发为4个规格：5mg、10mg、15mg和20mg。这些规格从2000年开始在包括美国、欧洲和日本等在内的全球销售。本研究的目的是用健康成年中国人男性受试者评价奥氮平ZydisTM 5-mg 片与市售奥氮平 5-mg 片的生物等效性。这是第一个在中国人群进行的评价奥氮平 ZydisTM生物等效性的研究。

    1　　研究目的与方法

    1.1　　研究目的　　主要目的是用健康成年中国人男性受试者评价奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”）与市售奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”）的生物等效性。次要目的是采集健康成年中国人男性受试者服用奥氮平 ZydisTM 5-mg 片后的安全性信息。

    1.2　　研究设计　　这是一个开放的、随机交叉试验，用健康成年中国人男性受试者评价奥氮平 ZydisTM 5-mg片 （“试验制剂”）与市售奥氮平 5-mg片 （“参比制剂”）的生物等效性。24名健康男性受试者进入研究，并被随机分配到2个预先设定的序列，整个设计是交叉的，分别单剂量服用试验制剂和参比制剂。血样采集到给药后 96h，测定奥氮平药代动力学参数。受试者于给药日前一天晚上入住研究中心，直至给药后96h才离开研究中心。每个治疗周期间的洗脱期不少于 13 天。受试者于完成最后一次药代动力学样品采集后的14天内进行随访。

    　　　　安全性数据通过临床体格检查、临床实验室检查、生命体征测量和不良事件记录等来收集。

    1.3　　生物测定方法　　本研究中获得的人体血清样品，在位于美国印第安纳West Lafayette的Bioanalytical System, Inc.进行测定分析。LY170053的样品分析采用的是经方法学验证的HPLC方法（BASi标准分析过程# SAP.1047，修订版000）。最低检测限为0.250ng/ml，最高检测限为100ng/ml。没有研究样品被稀释。在方法学验证中，批间分析准确度（相对误差%）范围为-8.1%～0%，批间分析精密度（相对标准偏差%）范围为2.1%～8.0% （1000-061047）。LY170053贮存在约-20°C环境中能稳定存在83天，在约-80°C环境中能稳定存在90天。

    1.4　　药代动力学分析　　每位受试者的奥氮平血清样品的浓度－时间数据都通过非房室模型方法，应用WinNonlin版，版本号5.01进行统计分析。

    　　　　用于统计比较的药代动力学参数有从给药时间到推算的无穷时间的浓度-时间曲线下面积［AUC（0-∞）］和峰浓度（Cmax）。报告同时包括了奥氮平达峰浓度的时间（tmax），从给药到最后一次采血点时间的浓度-时间曲线下面积［AUC（0-tlast）］，表观清除率（CL/F），表观分布容积（Vz/F），消除速率常数（λz），消除半衰期（t1/2）和平均滞留时间（MRT）。 如果至少2/3的受试者在计划采样时间的10%窗口期内均采集到了可测定出的浓度，某个特定时间点的平均浓度用图的方法表示出来。在两倍tmax范围内没有数据被剔除。

    1.5　　统计方法　　试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数Cmax 和AUC（0-∞），以评价其生物等效性。统计仅限于完成了交叉试验两个周期的受试者。分析前对药代动力学参数进行对数转换。分析采用与双周期交叉设计一致的变量混合效应模型，统计模型中固定效应因子为序列、周期和剂型，模型中的随机效应因子是受试者。两种制剂平均值和90%置信区间的差可以逆推计算出试验制剂与参比制剂平均值的比值和 90% 置信区间的比率。比值的90%置信区间应在生物等效性的范围0.8～1.25之间。

   2　　结果

    2.1　　人口统计学　　共有24名健康中国男性受试者参加本次研究。他们的平均年龄（±SD）为34.1 ±4.6岁（在20～39岁之间），平均体重指数BMI（±SD）为22.5 ±1.7 kg/m2。

    2.2　　处置　　77名受试者签署了针对本次研究的知情同意书，进入筛选期。25名受试者通过筛选进入本次研究，其中一名受试者因为备选最终没有入组本次研究。入组本次研究的24名受试者随机分入治疗组，22名受试者接受了奥氮平片（“参比制剂”）和奥氮平ZydisTM片（“试验制剂”），并完成本次研究。其余两名受试者参加了第一阶段的研究［两位受试者均接受的是奥氮平片（“参比制剂”）］，未进入第二周期的研究。

    2.3　　药代动力学评价　　两种不同制剂的奥氮平（LY170053）：奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”）与市售奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”）单次给药后的血药浓度，都使用非房室模型的药代动力学分析进行评价。奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”）与奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”）的平均血药浓度－时间曲线具有可比性（图1）。无论给的是何种制剂，其平均血药浓度是相似的，提示两种制剂吸收过程相似。观察到两种制剂的中位数tmax为4h，奥氮平血药峰浓度约为7ng/ml，并且两种制剂的半衰期大约为27～28h（如表1所示）。

    　　　　表1给出了两种不同制剂口服给药后的药代动力学参数。两种制剂的Cmax和AUC（0-∞）是相似的。同样，两种制剂的CL/F 和 Vz/F也具有可比性，因此两种制剂的半衰期也是相似的。这两种奥氮平制剂的半衰期，与之前在高加索人中进行的F1D-EW-LOAJ研究报告中得出的结果是相似的。 表1　　奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”）与市 售奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”）注：缩写：AUC（0～tlast）＝从零到时间t的曲线下面积。AUC（0～∞） =从零到无穷的曲线下面积。CL/F = 表观清除率; Cmax = 最大血药浓度; N = 受试者数目; t1/2= 最终表观消除半衰期; tmax = 观察到的Cmax对应的时间; Vz/F = 最终表观分布容积。a: 中位数（范围）；b: 几何平均（范围）。最大血药浓度值和曲线下面积的双交叉比较如图2所示。从图2中显示奥氮平 ZydisTM 5-mg 片与市售奥氮平 5-mg 片具有相似的Cmax 和 AUC（0-∞）。

    图1　　奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”，N＝22）与市售奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”, N＝22）在健康男性受试者中口服给药后LY170053的平均血药浓度。上图为线性标度，下图为半对数标度。图2. 受试者口服给药奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”，N＝22）与市售奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”, N＝22）后的个体Cmax （上图） and AUC（0-∞） （下图）。　　　　统计评价显示二者具有生物等效性。如表2.所示，其AUC（0-∞） and Cmax最小二乘法平均值的比值分别为0.94 和0.96。这两个参数的90%置信区间完全包含在生物等效所要求的0.8～1.25范围内。

    2.4　　安全性和耐受性　　24名入选本次研究并接受的受试者均纳入安全性分析中。研究中没有发生死亡和严重不良事件。1例受试者因为不良事件“急性阑尾炎”退出本次研究，经研究者判断为与本次研究药物无关。 表2　　口服给药LY170053奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”，N＝22）与市售奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”, N＝22）在中国健康男性受试者中的药代动力学参数的统计注：缩写：C.I.=置信区间；a: 最小二乘几何平均的估算基于包含了制剂、周期和顺利的混合效应模型，受试者作为随机效应因子。因此与表1中的几何平均值差别很小。数据分析主要基于完成两个周期的22名受试者。全部24名受试者的数据分析包含在本次报告中的附录中

    3　　讨论

　　奥氮平 ZydisTM 片（5-mg，10-mg，15-mg, 20-mg）计划在中国申请上市。这是第一个在中国健康男性受试者进行的评价奥氮平 ZydisTM 5-mg片生物等效性的研究。奥氮平两组间的平均血药浓度－曲线的比较没有显著性的差别。奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”）与市售奥氮平 5-mg片（“参比制剂”）的中位数tmax为4h，奥氮平血药峰浓度约为7ng/ml，并且两种制剂的半衰期大约为27～28h。统计评价显示了二种制剂具有生物等效性。其AUC（0-∞） and Cmax最小二乘法平均值的比值分别为0.94 和0.96。这两个参数的90%置信区间完全包含在生物等效所要求的0.8～1.25范围内。这个结果与之前在高加索人中（F1D-EW-LOAJ）和在日本人中（F1D-JE-LOBW）进行的研究得出的结果是相符的。本次研究中没有出现死亡以及与研究相关的严重不良事件发生。奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”）与市售奥氮平 5-mg 片（“参比制剂”）的安全性和耐受性数据均未出现有意义的差异。本次研究中得到的安全性和耐受性数据与之前在健康受试者中进行的研究具有可比性。