伊马替尼治疗c-kit阳性急性髓系白血病初步疗效观察

            作者：马梁明，康建民，王涛，孟丽华，周永安，朱镭，鹿育晋，杨林花，乔振华 

【摘要】  目的 观察伊马替尼对c-kit阳性急性髓系白血病的疗效及副作用。方法 采用伊马替尼400mg/d，d1～30;联合MAC方案［米托蒽醌10mg/（m2·d）,d1～3; 阿糖胞苷100mg/（m2·d）,d1～7; 环磷酰胺300mg/（m2·d）,d5～7］,治疗15例初发c-kit阳性急性髓系白血病;对照组给予MAC方案，剂量同观察组。给药期间观察疗效、血液学及非血液学副作用。结果 观察组完全缓解率80%，对照组60%，两者间差异有显著性（P<0.05）；两者毒副作用，包括中性粒细胞减少持续时间、血小板减少最低值及持续时间、感染发生率、心肝肾损伤差异无显著性（P>0.05）。结论 伊马替尼治疗c-kit阳性急性髓系白血病疗效较好，毒副作用轻，安全性好。

【关键词】  伊马替尼；急性髓系白血病；c-kit阳性

     急性髓系白血病（AML）患者的治疗仍然以联合化疗为主，缓解后又HAL相合供体可行异基因造血干细胞移植。由于化疗的多药耐药缓解后3年内仍有39%高复发率。近年来发现急性髓系白血病患者67%［1］为干细胞受体（c-kit）阳性，而国内外实验证实伊马替尼对c-kit阳性AML有显著的诱导凋亡作用。自2005年10月～2007年5月，笔者采用伊马替尼治疗15例初发c-kit阳性AML，取得了满意疗效，现将结果报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  病例选择  观察组15例，均为我院2005年10月～2007年5月住院c-kit阳性AML患者，经过临床、血常规、骨髓象、组化染色、免疫分型、染色体检查而确诊。男9例，女6例；中位年龄45.5（12～60）岁。其中AML-M2 4例、M3b 1例、M4 5例、M5 3例、M6 2例。同期对照组20例，男12例，女8例；中位年龄43.5（15～62）岁。其中AML-M2 5例、M3b 1例、M4 10例、M5 3例、M6 1例。

    1.2  治疗方法  观察组采用伊马替尼400mg/d，d1～30;同时联合MAC方案［米托蒽醌,M 10mg/（m2·d）,d1～3;阿糖胞苷，A 100mg/（m2·d）,d1～7;环磷酰胺，C300mg/（m2·d）,d5～7］。同期对照组采用MAC方案［M 10mg/（m2·d）,d1～3;A 100mg/（m2·d）,d1～7;C300mg/（m2·d）,d5～7］。

    1.3  支持治疗  包括纠正贫血，输注血小板，感染时抗生素及G-CSF的应用等。

    1.4  观察方法  观察用药前后临床症状、体征，并定期进行外周血、骨髓细胞形态学及心电图、心肌酶学、肝肾功能、血糖等检查。

    1.5  疗效判断  按［2］标准判断。不良反应判断按WHO急性和亚急性毒副反应标准。

    1.6  统计学分析  两组患者疗效比较用χ2检验，骨髓抑制时间比较用t检验。

    2  结果

    2.1  疗效  观察组完全缓解率（CR）12例（80.0%）,部分缓解率（PR）1例（6.6%），总有效率86.6%,其中1个疗程CR率60.0%,2个疗程CR率20.0%。对照组完全缓解率（CR）9例（60.0%）,部分缓解率PR 2例（13.3%），死亡1例，总有效率73.3%。观察组与对照组CR率比较，差异有显著性（P<0.01）。观察组与对照组中位缓解时间分别为12（6～16）个月、9（4～13）个月,两组比较差异无显著性（P>0.05）。

    2.2  不良反应

    2.2.1  血液学不良反应  两组患者均出现严重的骨髓抑制，停止化疗后，中性粒细胞达最低的中位时间观察组为第7天，对照组为第8天，两组差异无显著性（P>0.05）。血小板达最低的中位时间观察组为第6天，对照组为第6.5天，两组差异无显著性（P>0.05）。血小板<20×109/L的中位时间观察组为第6.5天，对照组为第6天，两组差异无显著性（P>0.05）。

    2.2.2  非血液学不良反应  观察组8例（53.3%）患者中性粒细胞减少后出现发热，病原菌明确的感染3例（20.0%）,2例为细菌感染，1例霉菌感染，为白色念珠菌感染。对照组7例（46.6%）患者中性粒细胞减少后出现发热，病原菌明确的感染4例（26.6%）,3例为细菌感染，1例霉菌感染，为热带念珠菌感染。对照组有1例死于肺部感染、败血症。

    2.2.3  其他  两组患者中均未出现肝功能、肾功能、心功能及神经系统异常和药物过敏等特殊不良反应。

    3  讨论

    急性髓系白血病的除了急性早幼粒细胞白血病以外，仍以联合化疗为主，但由于多药耐药原因复发率较高，副作用大，治疗效果差。伊马替尼是瑞士诺华公司研制的一种分子靶向治疗药物，最初用于治疗慢性髓细胞白血病，通过抑制酪氨酸激酶异常激活，从而抑制该细胞无限生长，现广泛应用于临床治疗慢性髓细胞白血病，获得显著的疗效。

    近年来发现70%急性髓系白血病患者有干细胞因子受体（c-kit）表达。我们前期实验研究证实伊马替尼能够抑制c-kit阳性AML患者骨髓细胞增殖［3,4］，其机制是伊马替尼能诱导促凋亡基因Caspase-3、Smac mRNA上调，发挥促凋亡作用，同时诱导抑凋亡基因Survivin mRNA下调，发挥抑制凋亡作用。基于上述实验结果，我们将伊马替尼应用于临床，同我科设计MAC方案联合［5］治疗15例初发c-kit阳性AML，获得了满意的疗效，其完全缓解率高达80.0%，有效率达83.3%。其缓解率与对照组比较差异有显著性（P<0.01），从毒副作用观察，从骨髓抑制（包括中性粒细胞减低时间、血小板减低时间等）方面两组间差异无显著性（P>0.05）。从感染发生率看，两组间也差异无显著性（P>0.05）。从检索，伊马替尼用于c-kit阳性AML患者临床研究少见报道。Kindlert等［6］治疗1例64岁患者，在服用伊马替尼每日400mg 2周后，获得血液学及骨髓完全缓解。本实验治疗了25例c-kit阳性AML患者获得满意疗效，与Kindlert等［6］结果一致。其机制可能为：伊马替尼通过与c-kit受体结合，抑制c-kit阳性AML患者骨髓细胞增殖，诱导促凋亡基因Caspase-3、Smac mRNA上调，发挥促凋亡作用，诱导抑凋亡基因Survivin mRNA下调，发挥抑制凋亡作用。另外伊马替尼除了上述机制发挥作用外，可能与化疗药物米托蒽醌、阿糖胞苷、环磷酰胺有协同作用。

    总之，伊马替尼联合化疗，由于疗效好，副作用低，安全可靠，值得推广。

【文献】
  1 Bene MC,Bernier M,Casasnovas RO，et al.The reliability and specificity of c-kit for the diagnosis of acute myeloid leukemias and undifferentiated leukemias.Blood,1998,192（2）:596-599.

2 Kem W,Sohleyer E,Braess J,et al.Efficacy of fludarabine,intermittent sequential high-dose cytosine arabinoside and mitoxantrone（FLS-HAM）salvage therapy in highly resistant acute leukemia.Ann Hematol,2001,80:334-339.

3 马梁明，孟丽华，周永安，等.伊马替尼体外对c-kit阳性急性髓系白血病患者骨髓细胞增殖和凋亡的影响.中华血液学杂志，2006，27（7）：485-487.

4 马梁明，孟丽华，周永安，等.伊马替尼对c-kit+急性髓细胞白血病骨髓细胞凋亡作用.白血病·淋巴瘤，2006，15（6）：190-193.

5 马梁明,乔振华，马艳萍，等.MAC方案治疗急性髓细胞白血病疗效观察.白血病·淋巴瘤，2004，13（6）：357-358.

6 Kindle T,Breitenbuecher F,et al.Sustained complete hematologic remission after administration of tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate in a patient with refractory,secondary AML. Blood,2003,101（8）:2960-2962.