慢性丙型肝炎干扰素治疗后复发患者的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗

                作者：黄雁翔,陈新月,邹梦娜，杜晓菲

【摘要】  目的 探讨干扰素（IFN）后复发的慢性丙型肝炎患者对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗的应答情况及影响因素。 方法 对 50例IFN治疗后复发的慢性丙型肝炎患者使用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α-2a联合利巴韦林再治疗进行回顾性研究。联合治疗1年，停药随访6个月，分析HCV RNA 载量、病毒基因型对联合治疗疗效的影响。 结果 50例复发患者联合再治疗后，48.0% 取得持续病毒应答（SVR）。治疗前高病毒载量（HCV RNA≥1×107拷贝/ml）患者的SVR是21.4%，低病毒载量（HCV RNA<1×104拷贝/ml）患者的SVR是68.8%。病毒载量高、低组间联合治疗疗效比较，差异有显著性（OR值：8.067，95% 置信区间 1.538 ～ 42.318，P<0.05）；HCV基因1b型与非基因1b型感染患者疗效比较，差异无显著性（OR值：2.750，95% 置信区间 0.704 ～ 10.737，P>0.05）。 结论 HCV基因型与复发慢性丙型肝炎患者的聚乙二醇干扰素联合利巴韦林再治疗疗效无明显相关性；病毒载量低的复发患者再治疗疗效好于病毒载量高的患者。

【关键词】  肝炎病毒；丙型；肝炎；丙型；慢性；复发；干扰素α；聚乙烯二醇类

     Retreatment with peginterferon alfa-2a plus ribavirin in patients with relapsed chronic hepatitis C

    【Abstract】  Objective  To evaluate the efficacy and investigate the influencing factors of the peginterferon alfa-2a （PEG-IFNα-2a） plus ribavirin retreatment for patients with chronic hepatitis C（CHC） relapsed after a previous IFN treatment.Methods  A retrospective study was designed to analyze the retreatment with PEG-IFNα-2a of 50 relapsed CHC patients. The influence of HCV RNA load in serum and genotype to the therapy were analyzed. Results  Among all the patients the sustained viral response （SVR） rate was 48.0%. The non-sustained viral response （NSVR） rates was 52.0%. The SVR rate of patients with high viral loads（HCV RNA≥1×107copies/ml） was 21.4%; The SVR rate of patients with low viral loads（HCV RNA<1×104copies/ml） was 68.8%. There was a significant differences in the SVR rate of patients between low and high viral loads（OR：8.067，95% CI 1.538 ～ 42.318， P<0.05）. The SVR rate of patients with HCV genotype 2a or 2b was 42.1%; The SVR rate of patients with HCV genotype 1b was 66.7%. There was not a significant differences in the SVR rate of patients between the different genotypes（OR：2.750，95%CI 0.704 ～ 10.737，P>0.05）.Conclusion  The CHC patients with low viral loads were more likely to show SVR compaired with those of high low viral loads. Differences in HCV genotypes may not influence the response to the Retreatment with PEG-IFNα-2a plus ribavirin in patients with relapsed chronic hepatitis C.

    【Key words】  Hepatitis C virus;  chronic hepatitis C; relapse; interferon alfa; polyethylene glycols

    丙型肝炎病毒（HCV）感染是导致肝硬化及肝细胞癌等晚期肝病的主要病因之一，抗病毒治疗能改善肝脏炎症、抑制肝纤维化及防止病情进展。但是由于HCV基因的高度变异性和病毒能感染肝脏外其他组织细胞，使病毒很难清除， 并且在病程中反复发作，其干扰素（IFN）治疗后复发率约28.6%～52.9%［1］。本研究对复发患者采用聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon,PEG-IFN）α-2a和利巴韦林联合治疗，对其疗效及影响因素进行回顾性研究。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象  慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）诊断符合2000年西安会议制定的CHC诊断标准［2］。用IFN治疗后复发患者50例（所有患者曾单用普通IFN或联合利巴韦林抗病毒治疗，疗程不足48周，停药时均已获得了病毒学应答，HCV RNA定量<80拷贝/ml，停药后复发，HCV RNA定量≥80拷贝/ml）, 年龄18～62岁， HCV RNA定量≥80拷贝/ml。排除失代偿期肝硬化者，合并其他肝炎病毒感染及具有重要脏器病变（严重心、肾、甲状腺疾患及精神病）等。

    1.2  治疗方案  PEG-IFNα-2a，135μg,每周皮下注射1次，利巴韦林900mg/d治疗1年，治疗结束后随访6个月。

    1.3  主要检测指标  HCV RNA定量：用实时荧光定量RT-PCR方法，≥80拷贝/ml为阳性，<80拷贝/ml为阴性；HCV基因分型采用Simmonds基因分型法酶切分型。

    1.4  疗效评价  早期病毒应答（early viral response, EVR）: 抗病毒治疗3个月时，HCV RNA<80拷贝/ml, 无早期病毒应答（no early viral response, NEVR）: 抗病毒治疗3个月时，HCV RNA≥80拷贝/ml; 持续病毒应答（sustained virus response, SVR）：疗程结束及停药6个月随访时，HCV RNA<80拷贝/ml。非持续应答（non sustained viral response, NSVR）：除持续应答外的任意一种情况。

    1.5  统计学分析  应用SPSS10.0统计软件，患者年龄采用t检验，结果以均数±标准差表示。HCV基因型、治疗前病毒载量与联合治疗疗效的关系分析采用χ2检验。统计学显著性检验为双侧，检验的显著性界限水平定为0.05。

    2  结果

    50例患者中男30例，女20例；年龄16～60岁，平均33.6±7.8岁。50例IFN治疗后复发的CHC患者采用PEG-IFNα-2a联合利巴韦林治疗1年，停药随访6个月的结果是SVR 24例，占48.0%，NSVR 26例, 占52.0%。

    2.1  不同病毒载量与联合疗效的关系  50例患者分为3组：低病毒载量组（<1×104拷贝/ml），中病毒载量组（1×104～1×106拷贝/ml），高病毒载量组（≥1×107拷贝/ml）。3组之间疗效比较见表1。低病毒载量组与高病毒载量组疗效比较，差异有显著性（OR值：8.067，95% 置信区间 1.538 ～ 42.318，P<0.05），而中病毒载量组分别与高、低病毒载量组疗效比较，差异均无显著性（OR值：3.667，95% 置信区间 0.779 ～ 17.250，P>0.05; OR值：2.200，95% 置信区间 0.557 ～ 8.686，P>0.05）。

    2.2  不同HCV基因型与联合治疗疗效的关系  50例患者分为2组：非基因1b（2a或2b）型组和基因1b型组。两组之间疗效比较，差异无显著性（OR值：2.750，95% 置信区间 0.704 ～ 10.737，P>0.05），见表2。

    2.3  EVR与SVR的关系  EVR和NEVR组随访结束时疗效比较，差异有显著性（OR值：5.464，95% 置信区间 1.627 ～ 18.357，P<0.01），见表3。表1  不同病毒载量与联合治疗疗效的关系表2  不同HCV基因型与联合治疗疗效的关系表3  治疗3个月时疗效与随访结束时疗效的关系

    3  讨论

    丙型肝炎慢性化率为50%～85%［2］,目前国际上已公认PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗的方法是丙型肝炎抗病毒治疗的较好选择，特别是对于IFN治疗后复发患者的再治疗。联合治疗虽不能显著加快早期病毒水平的下降，但可以减少反跳率，部分患者可望提高疗效［3］。再治疗的持续病毒应答率可达47%～80%。本研究50例患者再治疗前均经过IFN或IFN联合利巴韦林治疗，并在治疗结束时已获得了病毒学应答。在停药后又复发的CHC患者。所有患者经过1年再治疗，停药6个月随访，SVR为48.0%。NSVR为 52.0%。

    50例患者治疗在初次抗病毒治疗结束时均已获得了病毒学应答，但是经过PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合再治疗1年，治疗结束时无病毒应答患者有23例，占46.0%。初次有应答而再治疗无应答的原因可能为：（1）IFN抗体的产生：由于IFN 有抗原性，治疗后可产生干扰素抗体，再用IFN治疗可出现无应答反应；（2）HCV变异：由于HCV基因组高度变异，初次对IFN敏感的HCV准种可变异为对IFN不敏感的准种，再用IFN治疗可出现无病毒应答反应；（3）IFN的选择：经过IFN治疗选择后的复发患者，在IFN的免疫压力作用下，准种的数量和模式发生了改变，初次对IFN敏感的病毒株被清除，而不敏感的病毒株逐渐成为优势株，再用IFN治疗可出现无病毒应答反应。

    本研究提示：治疗前病毒载量的高低与联合治疗疗效有关，低病毒载量（HCV RNA<1×104拷贝/ml）患者，联合治疗效果好于高病毒载量患者（HCV RNA≥1×107拷贝/ml），P<0.05。IFN的疗效常受HCV基因型的影响，基因1b型患者疗效较差［3,4］，且复发率高。本研究显示：50例复发患者中，基因1b型患者38例，占76%，其复发率高于非基因1b型患者（24%），但其SVR（42.1%）低于非基因1b型患者（66.7%）。这说明基因1b型比非基因1b型CHC难治、复发率高、再治疗疗效差。本研究提示HCV基因型与联合治疗的疗效无显著相关关系。也就是说，PEG-IFNα-2a联合利巴韦林对HCV基因1b型CHC患者亦可取得较好疗效。本研究提示：早期病毒应答者出现持续应答的几率高于无早期病毒应答者（P<0.01）。同时本研究也发现有3例患者，治疗结束时无病毒应答，但随访结束时获得了SVR，这表明联合治疗CHC患者的疗效还体现在延迟效应，原因可能与PEG-IFNα-2a免疫调节作用有关。

【】
  1 李明慧，谢尧，赵辉，等. 慢性丙型肝炎干扰素治疗后复发患者的干扰素再治疗. 中华肝脏病杂志，2006，14 ：3-6.

2 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志，2000，8：324-329.

3 金根娣，龚启明，毛红菊，等. 聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效及其影响因素. 中华肝脏病杂志，2005，13 ：302-304.

4 Camma C, Bruno S, Schepis F, et al. Retreatment with interferon plus ribavirin of chronic hepatitis C non-responders to interferon monotherapy: a meta-analysis of individual patient data. Gut, 2002,51:864-869.