超声介入治疗原发性肝癌的研究进展

【摘要】  　　肝癌的目前尚无特效方法，超声引导下介入性治疗肝癌已成为临床非手术治疗领域的重要新技术，近年来迅猛，主要包括瘤内注射治疗、射频治疗、微波凝固治疗、激光凝固治疗、肝动脉化疗栓塞治疗及高功率聚焦超声治疗，不同方法各有所长. 现就目前国内外应用超声介入治疗肝癌的几种技术作一综述.

【关键词】  超声检查，介入性；肝肿瘤；治疗

　　0引言

    肝细胞肝癌(HCC)是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，预后差，手术切除可使部分患者获得根治性的治疗. 然而，临床上多数患者就诊时已属晚期，或合并有肝硬化、肝内转移、门静脉癌栓等，致使临床切除率较低，尤其术后复发率高达80％以上［1］.因此，研究对中晚期肝癌的治疗方法，延长患者的生存时间，提高其生活质量，已成为国内外学者的研究共识. 近年来，超声引导下原发性肝癌介入治疗作为一种局部原位灭活的治疗方法，取得了较大的进展，已成为临床非手术治疗领域中一项令人瞩目的新技术，主要包括瘤内注射治疗、射频消融治疗（RFA）,经皮微波凝固治疗(PMCT),激光凝固治疗(ILP),高功率聚焦超声(HIFU)等治疗方法，并已取得较好疗效. 现将原发性肝癌超声介入治疗的研究进展综述如下.

    1瘤内注射治疗

    超声引导瘤内注射治疗是指在超声引导下将注射剂注入肿瘤内，通过化学或物理效应使肿瘤坏死. 目前临床经常使用的注射剂包括无水乙醇、化疗药物(localization)等.

    1.1经皮瘤内无水乙醇注射治疗肝癌经皮瘤内无水乙醇注射治疗(percutaneous ethanol injection therapy, PEIT)疗法的机制是利用无水乙醇对肿瘤组织的迅速脱水固定作用，使肿瘤内血管收缩，血管壁变性及内皮细胞破坏，局部血栓形成，导致组织坏死同时可使肿瘤细胞破坏，并引起中性粒细胞、淋巴细胞浸润和成纤维细胞增生，而发生纤维化，达到最大程度灭活癌细胞的治疗目的. PEIT注入的酒精易溢出到正常肝实质内，并且HCC较转移癌血管更为丰富，更易形成小的血栓造成局部缺血和坏死. Lin等［2］提出注射乙醇量需超过癌结节直径1～2 cm的足量与短间隔(2～3 d)注射的量化治疗概念，并经临床研究出相应的每次注射量回归方程:y=2.885x (x≤5 cm)和y=1.805x (x>5 cm) (x为肿瘤大小，单位为cm，y为注射量，单位为mL)，明显提高疗效. Moreno等［3］研究表明，肝癌患者经PEIT治疗后肿瘤组织坏死率：肿瘤直径4 cm以下为90%～100%，直径4 cm以上的病例为25％～30%. 因此认为PEIT主要适用于肿瘤直径<5.0 cm，尤其≤3.0 cm的HCC，且癌结节总数<3个. Castroagudin等［4］研究HCC患者27例，共29个肝癌结节，经PEIT治疗后有13个肝癌结节完全坏死. 另报道PEIT可使肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗后未坏死的残存癌细胞坏死，同时破坏了肿瘤的侧支循环和门静脉血供，减少肝癌的复发. He等［5］认为，AFP为PEIT可靠的一项指标，经PEIT治疗后AFP开始持续下降或降至正常水平，为治疗有效. 如不能降至正常或者下降后又升高甚至仅仅是低度水平AFP的波动，常提示仍有残存癌细胞或复发，必要时进行下一个疗程治疗. 由于肿块的不规则及酒精扩散的不均匀，PEIT对较大的非均质肿瘤往往难以彻底灭活，肿瘤周边常有癌细胞残存，造成原位复发. Kojiro［6］报道106例<2 cm的肝肿瘤切除后发现，10%呈现局部转移至结节周边10 mm内，25%有门静脉侵犯，这就决定了瘤内注射消融范围覆盖瘤周1 cm肝组织，尤其对≥2 cm的肿瘤的必要.

    近年来，PEIT技术也做了许多改进，其中包括PEIT专用针具、采用TACE或冷冻联合治疗方案、酒精加热后注射提高酒精杀瘤能力和扩散力等. PEIT常见的并发症有腹痛，主要是酒精沿针道外溢刺激腹膜所致，部分患者出现颈面部灼热感及酒醉症状. 同时，PEIT往往需要多次注射，大量酒精逸入肝实质可造成累积性肝硬化.

    1.2局部化学药物注射治疗超声引导肿瘤局部化学治疗(localization)是在实时超声引导下，向肿瘤内直接注入化疗药物. 该法可使化疗药物作用于肿瘤区域，直接造成肿瘤坏死，其影响因素少作用稳定，对正常组织损伤小、并发症少. 据报道顺铂/肾上腺素凝胶治疗58例不能切除的原发性肝癌(适应证为肿瘤数量小于3个直径小于7 cm)坏死率达53%. 由于本方法借助超声显像定位精确，操作简便，费用低廉，不需长期住院，不失为晚期肝癌患者可选择的一种姑息性治疗措施，对延长患者的存活期，提高生存质量有利.但由于肝脏血流丰富，局部形成化疗药物高浓度区是?过性的，药物很快被血流冲刷稀释及组织间隙浸润，难以维持局部长时间高浓度密集区，因而疗效虽优于全身化疗，但仍不够理想.

    2经皮射频治疗

    经皮射频治疗（percutaneous radiofrequency ablation, RFA）是近年来出现的一种新的物理性局部热疗方法，其有效性已被大量研究所证实. 它借助超声设备的引导，将电极针插入肿瘤内，通过射频电流(460～500 kHz)激发电极周围组织中的离子，使其高速震荡和摩擦，继而转化为热能，而电极本身却不发热. 局部肿瘤组织受热(80～100℃)而发生凝固性坏死，同时使肿瘤周围血管组织凝固形成一个反应带，使之不能继续向肿瘤供血. 超声引导下RFA治疗肝癌，1，2，3，5 a生存率分别为94%，86%，68%，40%，复发率为41%，认为RFA对小肝癌可替代手术切除. Lu等［7］研究HCC患者52例，共有87个肝癌结节，经RFA后影像学检查发现87个癌结节中有74个肿瘤组织完全凝固. 因此认为，RFA是术前安全有效的辅助治疗措施，而且RFA联合TACE对控制大肝癌和卫星灶及门静脉癌栓有良好效果，并能为肝癌二期切除或肝移植起衔接搭桥作用. 比较RFA和PEIT对小肝细胞癌的治疗效果，显示RFA致肿瘤完全坏死率较PEIT高，且RFA所需次数较少.

    RFA适用于不能手术的肝癌，理想的消融对象是单发病灶小于5 cm或3～4个多发小于3 cm的肝癌结节，较大的癌灶毁损不彻底的机会较多. 对RFA后影响局部复发的因素，发现肿瘤大小、位置与局部复发有关，而与其他变量无关. 对直径>3.5 cm癌灶，采用计算方案行多灶重叠消融，并根据消融范围确定消融模式及指导布针，以达到覆盖灭活大癌灶，减少残留复发目的［8］. 对直径>5 cm的肿瘤易出现三维空间漏空现象导致消融不全而引起复发，致使疗效明显下降. 如有严重衰竭、活动性感染，不可纠正的凝血机制障碍和妊娠，不宜采用RFA；肿瘤紧贴胆管、胆囊者应谨慎，以防发生胆瘘；肝脏被膜下肿瘤因与其他脏器相毗邻，超声下小电极显示受限，限制了本疗法的应用；装有体内外起搏器，应避免采用射频治疗. 认为肿瘤的病程进展比局部治疗技术失败更影响总生存率，故强调其他协同治疗的重要性. 超声引导下经皮穿刺RFA治疗肝癌，是一项微创的、有广泛应用前景的新技术，具有疗效好、安全、并发症少、治疗周期短、易接受等优点，是肝癌介入治疗中一种较有效的方法. RFA主要的副作用有：①肝区的局部疼痛；②发热，为肿瘤坏死的吸收热；③短暂性的转氨酶升高，极个别病例出现气胸、胆瘘、肝包膜下血肿，只要定位准确均可避免发生. RFA治疗肝癌近期疗效满意，但其应用于临床的时间还不长，对于其远期疗效还缺乏大量的临床研究来证明.

    3经皮微波凝固治疗

    经皮微波凝固治疗(percutaneous microwave coagulation treatment, PMCT)是在B超引导下将穿刺针经皮插入肝癌组织内，然后将微波电极通过穿刺针植入癌灶内，在一定的外加磁场作用下，微波能转变热能. 因为肿瘤内部及周边血流较丰富，容易引起明显的“热沉降效应”，将热量带走而不能产生损伤，因此PMCT疗效较为理想.

    PMCT并发症少，主要有皮肤灼伤、肝包膜少许出血等，对肝功能损害小，具有热效率高、凝固坏死范围稳定、疗效好等特点，因而对治疗3 cm以上的较大肝癌更为适宜. PMCT治疗复发性肝癌等较好的非手术治疗手段，但生长于肝表面与肝后包膜下或位于胆囊窝旁的复发性肝癌结节，由于解剖位置特殊，微波或射频治疗可能引起出血、剧烈疼痛、损伤胆囊或周围其他脏器等诸多并发症而受到限制［9］. PMCT对直径5 cm以下的肝肿瘤有望达到一次原位整体灭活，而对直径>5 cm者，虽然治疗后肿瘤大部分坏死，肿瘤缩小，但存活的肿瘤细胞可能出现耐热，或受刺激后处于增生活跃状态，导致肿瘤的复发和转移. PMCT与RFA治疗肝癌各自有其优势，都是现今比较理想的介入超声治疗肝癌的手段，但尚不能断言孰为优劣，比较两者需要严格设计的随机对照研究.

    4激光凝固治疗

    激光凝固治疗(interstitial laser photocoagulation ILP)是指在超声引导下经皮穿刺肿瘤插入光导纤维采用低功率激光凝固治疗肝癌，原理是将光能转变为热能被组织吸收，从而杀灭癌细胞. 1985年日本学者Hashimoto首次将其应用于肝脏肿瘤的治疗后，揭开了肝癌激光介入治疗的序幕. 对51个大小为1.6～6.6 cm的HCC患者进行激光治疗，结果92%达到完全性坏死. Vogl等［11］对603例转移性肝癌患者进行ILP治疗后，发现1，2，3 a生存率分别达到94%，77%和56%，高于超声引导下无水酒精治疗小肝癌的疗效. 因此，ILP在小肝癌的疗效上要优于无水酒精注射.实验证明，组织凝固的范围大小与激光输出的总功率之间存在相关性，这样就能在监视下尽可能完全作用到整个肿瘤组织，效果确实，亦能减少对正常组织的损伤程度.

    肿瘤的大小是影响ILP效果的最重要的因素，目前认为其适应症主要是小于3 cm的单发结节，或是不超过3枚的多发结节选择ILP较合适. ILP是热疗中一种安全、有效、操作简便的治疗方法，且能刺激机体免疫力，促进机体杀灭肿瘤. 主要缺陷是光波在组织中传导有限，而且治疗中光纤周围组织可产生碳化，进一步阻止了光能量的传出. 此方法比较费时，在临床普及有一定难度.

    5肝动脉化疗栓塞治疗

    肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE) 治疗肝癌的原理主要是基于肝癌主要由肝动脉供血(占90%以上)，而正常肝组织血供仅25%来自肝动脉. 通过门静脉插管化疗提高了驻留肝脏及肿瘤组织的药物浓度，极大程度地增强了药物对肿瘤的杀伤力，减轻全身不良反应，提高局部疗效［12］. 肿瘤体积小于200 mL的肿瘤/肝脏容积比小于5%，碘油潴留大于或等于75%的患者的生存率可显著提高. TACE是手术不能切除的中晚期肝癌的首选方法，对于手术可切除的小肝癌也是首选方法. Cheng等［15］认为，移植前应用TACE能减少等待期患者肿瘤的生长. 但Ikeda等［14］认为，TACE可减缓肿瘤生长，减少门脉癌栓发生，但与未经治疗的患者比较，肿瘤并发症或肝功能失代偿的发生率无差异. 对于血供丰富、伴有粗大滋养血管的肿瘤可采用TACE联合RFA治疗. TACE可以减少肝癌组织的血供，减少或消除血流的冷却作用，增加肿瘤热消融的坏死体积，热效应可以增加肿瘤组织对化疗药物的摄取，延长药物在肿瘤组织的停留时间，增加肿瘤组织对药物的敏感性，也可增强机体的免疫力. 随访30例，1 mo结果表明，联合治疗组的病变残留率和肿瘤复发率显著低于PEIT单一治疗组，但两组间的总累计生存率并无显著差异. 对于肿瘤<2 cm的患者，联合治疗组的生存率较高，病变残留率及肿瘤复发率均较低. TACE/PEIT联合应用可能是一个非常有前景的治疗方法.

    经皮肝穿刺门静脉插管在肝癌治疗中的价值外科手术切除，是肝癌最有效的治疗方法，但肿瘤内科收治的绝大部分肝癌患者属晚期，已错过手术时机，对于这部分患者，经肝动脉化疗栓塞是目前主要的治疗方法，但其远期效果仍不理想. 故目前在肝癌介入治疗的基础上越来越重视综合性介入治疗. 其中经肝动脉和门静脉双途径介入治疗、肝癌手术前门静脉栓塞术等都是当前临床研究的热点，初步结果表明临床疗效优于单一手段. TACE可有效的延长肝癌患者的总存活期，但TACE后阻断了肝动脉，使肝动脉和门静脉双重供血的瘤灶门静脉血供增加，因此TACE治疗肝癌存在一定的局限性.

    6高功率聚焦超声治疗

    高功率聚焦超声(high?intensity focused ultrasound, HIFU)是近年来起来的一种用局部高温治疗肿瘤的新技术，其作用机制主要是利用超声波的可视性、软组织穿透性和聚焦等物理特点，将体外低能量超声聚焦在体内肿瘤病灶处，通过焦点区高能量超声产生瞬态高温的热效应、空化效应和机械效应杀死肿瘤细胞，从而达治疗目的［15］. 另外，周晓东等［16］认为HIFU能从体外破坏肿瘤血管，加强了HIFU杀死肿瘤细胞的直接效应. 伍烽等［17］首次对13例HCC患者应用HIFU全覆盖(3例)和部分覆盖(10例)治疗，患者术后临床症状明显改善，AFP水平下降，肿瘤血供减少或消失，8例肿瘤缩小. 全组仅有血清酶学指标轻度升高，提示HIFU治疗肝癌安全、有效. 张卫星等［18］应用HIFU治疗35例中晚期肝癌患者，术后疼痛缓解率为69.6%，术后个3 mo生存率94.3%，6 mo生存率64%，9 mo生存率56%，1 a生存率47.6%，因此认为高度聚焦超声治疗中晚期肝癌可一定程度上减轻患者症状，改善患者生存质量延长患者生存时间. 危安等［19］应用HIFU治疗肝癌患者78例，术后肿瘤体积缩小或不增大，血供一定程度减少或消失，患者的生存期延长，认为HIFU治疗肝癌局部疗效明确.

    近几年，HIFU联合其他超声介入方法治疗肝癌取得了很好的成绩，黎建军等［20］对26例原发性肝左叶癌患者进行HIFU治疗，其中21例HIFU治疗前曾行经皮肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗，5例行单独行HIFU治疗，结果显示，患者进行HIFU治疗后血清AFP呈不同程度的下降，肿物回声有不同程度增强，CT／MRI呈典型的凝固性坏死表现，其中完全缓解(CR) 3例，缓解(PR) 12例，CR+PR占57.7%. TACE联合HIFU组近期疗效较单纯HIFU治疗组疗效为好.由于HIFU产生的聚焦区域太小，治疗肝癌时常需反复多次进行，在机控制下逐步移动治疗探头，可对任意大小和形状的肿瘤实现全部覆盖，且靶区内均为可致任何组织毁损的剂量，能量分布均匀，因此，理论上可以运用于任何大小的肝癌. 但实际上由于影像学技术的限制，及肝脏随呼吸上下移动，使得这一目标很难实现. 此外，由于肋骨的遮挡，限制了HIFU在某些部位的使用.

    综上所述，超声介入治疗肝癌取得了巨大进展，由于介入治疗方法是一种微创手术，具有操作简单、损伤小、安全方便、费用低廉、近期疗效显著，并发症少，易于重复等优点，尤其对不愿手术或失去手术机会的中晚期肝癌患者，提供了广阔的治疗空间，愈来愈得到国内外学者的重视. 超声介入治疗方法运用的时间不长，尚缺乏更有说服力的远期疗效追踪资料，加之单纯采用某一种技术治疗肝癌疗效尚不甚满意，故需采用综合疗法才能提高临床疗效，有待进一步的研究.

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