益气活血法治疗冠心病心绞痛临床研究文献的Meta分析

【摘要】  目的： 对中医益气活血法冠心病心绞痛(CHD)的有效性作出较客观的评估. 方法： (1)检索1997/2007国内发表的益气活血法治疗CHD临床试验的相关,采用Review Manager 4.2软件对符合条件的文献进行Meta分析; (2)进行二次筛选并进行Jadad评分,筛选和评价过程由2位研究者独立进行,意见不同者通过讨论解决; (3)Meta分析,采用Cochrane协作网提供的Review Manager 4.2软件进行统计分析. 结果： 23篇文献进入Meta分析,总病例1639例. Meta分析显示与常规西药(消心痛为主)治疗相比,加用益气活血干预对CHD患者心绞痛临床疗效、心电图改善率、血液流变学的影响均有统计学差异,综合结果分别为:心绞痛临床疗效:RR［ 95% CI］为4.58［3.47， 6.04］, P<0.001;心电图改善率:RR为2.94［2.32， 3.71］, P<0.001;治疗后血液流变学主要指标低于对照组,其中全血高切粘度:WMD为-0.45 ［-0.55，-0.34］, P<0.001;血浆粘度:WMD为-0.16［-0.19，-0.13］, P<0.001;红细胞压积:WMD -3.82［-3.85，-3.801］, P<0.001;全血低切粘度:WMD-0.93［-1.31，-0.55］, P<0.001. 结论： 与单纯常规西药治疗相比,加用益气活血中药对增加心绞痛临床疗效有效率和心电图改善率、降低血液流变学各指标有益.

【关键词】  冠状动脉疾病 心绞痛 益气活血 Meta分析

　　0引言

　　冠心病,心绞痛属中医“胸痹”、“心痛”的范畴. 中医药、中西医结合等各种治疗冠心病心绞痛(coronary heart disease，CHD)方法的临床试验研究已有多年的,也取得了一定的成绩,近年来诸多研究认为气虚血瘀是“胸痹”、“心痛”发病的主要病机之一,益气活血法为治疗CHD的主要治疗方法,并且在临床上取得了较好疗效［1］. 但应该指出的是,这些研究的质量和疗效尚未得到系统的评价,这在一定程度上影响了研究结论的可靠性和可推广性,导致研究结果难以得到医学界的公认. 因此,本文拟在全面了解中药益气活血法治疗CHD临床研究质量的基础上,运用Meta分析的方法［2］,对中医益气活血法治疗CHD的有效性作出较客观的评估.

　　1对象和方法

　　1.1对象1997/2007在国内生物医学期刊上发表的有关益气活血法治疗CHD的临床研究文献.

　　1.2方法

　　1.2.1检索策略检索数据库来源为国内普遍公认的中国生物医学文献光盘数据库,年限为1997?01/2007?12,检索方法为主题词途径：主题词“心绞痛”OR“冠状动脉疾病”扩展全部树AND自由词“益气活血”OR“益气”OR“活血”. 自由词途径:用“益气活血”AND“冠心病心绞痛”、“冠心病”“心绞痛”,“胸痹心痛”“胸痹”、“心痛”配合检索.

　　1.2.2纳入标准以CHD患者为研究对象的随机对照临床研究；使用益气活血方药为主(包括中药单体成分、单味药和复方,剂型包括汤剂、中成药制剂和注射液等或虽未明确描述组方成分,但药物功能主治明确将益气活血作为第一位者)进行干预,并对其疗效进行评价；对照药物干预为西药常规治疗（主要药物为消心痛，阿司匹林等药）;各文献研究假设及研究方法相似;试验选择研究对象依据公认、权威的冠心病心绞痛诊断标准:1980年WHO《缺血性心脏病的命名及诊断标准》;预期获得的结局判定标准参照:1979年全国中西医结合防治冠心病心绞痛、心律失常研究座谈会修订的《冠心病心绞痛疗效评定标准》评定疗效［3］;文献中所选病例不合并严重器质性疾病及并发症.

　　1.2.3排除标准原始文献内容不是直接进行益气活血方药干预与西药常规治疗CHD疗效比较的临床对照研究;原始文献所采用的诊断标准,疗效评判标准,结局变量与其他文献不一致;文献综述,或专家治疗经验文献或无对照的临床试验.

　　1.2.4方法学评价依据Jadad评分［4］进行评定,分为1～5分(1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究). 半随机试验,末使用盲法,未报告失访病例及失访原因者记为0分，归入非随机对照研究. 评价由2位研究者独立进行试验选择和评价,不一致时通过讨论解决.

　　统计学处理: 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 4.2软件进行统计分析,计数资料使用相对危险度(relative risk，RR),连续变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)作为效应尺度,二者均用95%可信区间(confidence intervals，CI)表示.当试验结果存在异质性时采用随机效应模型表示,同质性采用固定效应模型表示. 敏感性分析，对缺失或失访病例的计数资料将其计为治疗失败进行“最差情况演示分析”(worst?case scenario?analysis),另外还进行全部文献与排除高质量研究后所余文献间的敏感性分析. 潜在的发表偏倚采用倒漏斗图(funnel plot)分析.

　　2结果

　　2.1文献情况初检得到340个文献. 重复文献13篇、依据标题和中文摘要排除240篇,对余下87篇文章依据全文进行二次筛选,剔除不符合纳入标准的53篇、没有提到随机11篇,最终共有23篇文献入选Jadad评分,被认为是真正的随机对照试验,从而进入Meta分析. 23篇研究文献都仅仅报告了按照“随机方法”进行随机或者写明分层随机方案,没有1篇提到随机方案的隐藏；只有2篇研究运用了双盲法,但没有描述盲法的具体实施;没有1篇文献报告全部病例(包括失访与剔除)的情况,并使用意向治疗(intention to treat，ITT)数据集进行分析;只有1篇报告描述了不良反应. 其中只有2篇文献Jadad评分得到3分，属于高质量研究范围,其余均为低质量研究. 23个临床试验,共计1639例患者,治疗组(treatment group,T)981例,对照组(control group,C)658例. 各试验组间在年龄、性别、伴随症、心电图表现等方面差异没有统计学意义.

　　2.2益气活血法治疗CHD的临床疗效

　　2.2.1心绞痛临床疗效有22篇文献报告了心绞痛临床疗效,异质性检验χ2 =22.13,df=21，(P=0.39>0.05)为同质性研究,采用固定效应模型,综合结果相对危险度RR［95％ CI］为4.58 ［3.47，6.04］,不包含1,差异有统计学意义(P<0.001). 说明有益气活血方药干预的治疗组治疗心绞痛临床有效率优于以消心痛为主的常规西药治疗对照组.

　　2.2.2心电图改善率共有15篇报告了治疗后心电图改善的情况,异质性检验χ2 =10.54,df =14(P=0.72>0.05)，为同质性研究,采用固定效应模型,综合结果益气活血干预组心电图改善率高于消心痛常规治疗组,RR［95％ CI］为2.94［2.32,3.71］(P<0.001).结果表明了以益气活血方药干预的治疗组治疗后的患者心电图改善率高于以消心痛为主的常规西药治疗对照组.

　　2.2.3血液流变学指标有3篇报告了后血液流变学4项指标变化情况的比较,其中全血高切粘度比较中(P<0.001)为异质性研究,表明可能存在较多混杂因素，采用随机效应模型,以加权均数差(WMD)作为效应尺度，提取各组全血粘度高切数值的均数和标准差进行综合,结果WMD为-0.45［-0.55，-0.34］(P<0.001),益气活血中药干预组治疗后血液流变学中的全血粘度高切数值低于对照组.血浆粘度比较中，经检验P<0.001,也为异质性研究,同样采用随机效应模型,以加权均数差(WMD)作为效应尺度，提取各组治疗前后血浆粘度数值的均数和标准差进行综合,结果WMD为-0.16［-0.19，-0.13］(P<0.001),表明了益气活血中药干预组治疗后血液流变学中的血浆粘度数值低于对照组. 血液流变学中的另外两个指标红细胞压积、全血低切粘度各只有2篇文献提供数据做了比较分析,经齐性检验,红细胞压积(P<0.001)采用随机效应模型;全血低切粘度(P=0.20>0.05),为同质性研究,采用固定效应模型,结果分别为WMD-3.82［-3.85，-3.801］(P<0.001),WMD-0.93［-1.31，-0.55］(P<0.001),提示此2项指标的降低也有统计学差异,表明了益气活血中药干预组治疗后血液流变学中的红细胞压积、全血低切粘度数值低于对照组.

　　2.3敏感性分析因为没有1篇文献报告退出或失访病例，无法将失访病例作为治疗失败进行最差情况演示分析. 有2篇文献为高质量研究,将其删除1篇之后进行敏感性分析，以心电图改善率为观察指标,综合结果的RR为3.08［2.41,3.95］(P<0.001),与删除前的RR为2.94［2.32, 3.71］(P<0.001)相似,显示本评价结果较稳定.

　　2.4潜在的发表偏倚以心电图改善率结果做倒漏斗图分析,倒漏斗图显示趋势对称，发表偏倚不大.

　　2.5不良反应仅有1个研究报告了不良反应,研究没有发现严重的不良反应.

　　3讨论

　　CHD是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞,或（和）因冠状动脉功能改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病,亦称缺血性心脏病（ischemic heart disese）. 其治疗通常是以扩张冠状动脉,改善心肌缺血缺氧,降低氧耗,减轻心脏负荷为主.Meta分析(也称元分析、荟萃分析)是建立在临床流行病和循证医学基础上的一种新的研究方法,是对具有相同目的的多个独立研究结果进行结构和系统的定性或定量综合.通过进行Meta分析，可改进和提高受样本大小影响的统计效能,解决临床分歧意见,增强临床应用效果的可靠性和客观性. 目前,各种中医、西医、中西医结合治疗CHD方法多种多样,在中医传统疗法中随着众多医家对本病气虚血瘀基本病机的认识,益气活血法已成为近年来研究的主要方向. 近年来,大量研究表明益气活血药对心血管系统具有重要的调节作用,有良好的抗动脉粥样硬化（AS）作用,能改善心肌缺血,缺氧状态,防止体内血液凝结及降低血液粘稠度的作用. 益气活血法治疗CHD的临床报道也逐渐增多,但每项试验的例数不多,所以笔者对已有的文献结果用Meta分析的方法进行合并分析,以考察益气活血法治疗CHD的疗效，的证明益气活血法为治疗CHD的最有效方法之一,以便更好指导临床用药,为中医治疗CHD的最佳治疗方案提供了可靠依据. 根据此项Meta分析结果,与使用常规西药（以消心痛为主）治疗相比,加用益气活血方药进行干预治疗的患者心绞痛临床疗效有效率、心电图改善率明显提高,治疗后血液流变学的参数指标明显降低. 说明了益气活血法干预治疗CHD的有效性,为中医治则理论提供了可靠的科学依据.

　　本次Meta分析中，较全面地回顾了中西医结合益气活血法治疗CHD临床研究的基本情况，同时也发现这些研究的设计存在较多的问题,突出表现为:遵循标准的程度不足；研究设计缺陷较明显,特别是真正的随机、盲法使用率很低,所纳入的研究Jadad评分普遍较低,统计学方法错误或不完善；观察指标选择不尽理想,特别是缺乏副作用指标和远期预后指标等. 除了研究设计的缺陷,不规范的试验报告也成为影响评价和分析的重要因素. 这些问题的存在，一定程度上影响了其结论的可靠性，从而影响了Meta分析的结论. 仅以本项Meta分析为基础,目前对于中医的益气活血法治疗CHD的疗效尚不能得出最终的结沦，仍有待于高质量临床研究的结果来充实. 在循证医学时代,中医药、中西医结合的临床科研还需要在研究设计方面进一步的规范与提高.

【文献】
  　　［1］ 王文波,程小燕. 冠心病心绞痛有关气虚血瘀病机及其证治的研究进展［J］. 中医药导报，2007,13（12）：77-78.

　　［2］ 王家良,王吉耀,王觉生,等. 临床流行病学［M］. 2版.上海:上海科学技术出版社,2001：307-325.

　　［3］ 陈贵廷，薛赛琴. 最新国外疾病诊断标准［M］. 北京：学苑出版社，1991:209-211，214-215.

　　［4］ Jadad AR， Moore A， Carroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary［J］. Control Clin Trials,1996,17:1-12.