多索茶碱对慢性阻塞性肺疾病患者血清细胞因子的影响
【摘要】 ［目的］研究多索茶碱对慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-8、TNF-a、IL-10的影响。［方法］慢性阻塞性肺疾病急性发作期患者随机分为两组，组采用多索茶碱治疗，对照组采用氨茶碱治疗，治疗前后观察血清细胞因子（IL-8、TNF-α、IL-10）、肺功能、血气分析的变化。［结果］两组治疗后均能改善患者肺功能及血气分析指标，改善血清IL-8、TNF-α、IL-10的表达，且治疗组优于对照组。［结论］多索茶碱能明显改善COPD患者肺功能及血气分析指标，对血清IL-8、TNF-α、IL-10的改善明显优于氨茶碱组。
【关键词】 肺疾病，慢性阻塞性；多索茶碱；肿瘤坏死因子；白细胞介素8；白细胞介素10
Abstract：［Objective］To study the effect of Doxofylline on serum IL-8，TNF-a，IL-10 of patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).［Method］Randomly divide the patients into 2 groups，the treatment group take Doxofylline，the control one Aminophylline，observe the changes of IL-8，TNF-a，IL-10，lung function and blood-gas analysis before and after treatment.［Result］After treatment，both groups were improved on lung function and blood-gas analysis index，also the expression of IL-8，TNF-a，IL-10；but the treatment group was better than the control one.［Conclusion］Doxofylline can markedly improve COPD patients’ lung function and blood-gas analysis index，its improvement of serum IL-8，TNF-a，IL-10 was better than Aminophylline group.
Key words：lung disease；chronic obstructive；Doxofylline；TNF-a；IL-8；IL-10
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以气流受限特征的肺部疾病。气流受限不完全可逆，呈进行性，且多与肺部对有害颗粒或气体、主要是吸烟的异常炎症反应有关。虽然COPD累及肺，但也可以影起显著的全身效应。COPD气道炎症是通过免疫细胞（炎症细胞）产生的多种细胞因子介导其相互作用的一种慢性炎症，其中各种细胞之间以及细胞与细胞因子之间都存在着复杂的相互作用。IL-8、TNF-α、IL-10是近年来发现与COPD发生、发展密切相关的细胞因子，参与了COPD急性加重的病理生理过程，与气道、肺部炎症密切相关。我科于2005年10月至2007年6月采用多索茶碱治疗COPD急性发作期患者，并观察治疗前后血清细胞因子、肺功能、血气分析的变化，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
COPD急性加重期患者65例，诊断符合2002年中华医学会呼吸病学分会制定的COPD［1］诊断标准。入选病例均排除其他心肺疾病，且一周内均未使用嘌呤类、胆碱能、类固醇类药物。65例患者随机分为治疗组（多索茶碱组）35例，对照组（氨茶碱组）30例，两组患者性别、年龄、病程、吸烟指数、治疗前肺功能及动脉血气分析比较均无显著性差异（P＞0.05）。
1.2 治疗方法
在常规予吸氧、抗感染、祛痰、改善通气基础上，治疗组予多索茶碱300mg加入5%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，每天1次。对照组用氨茶碱250mg加入5%葡萄糖注射液250ml，静脉滴注，每天1次。疗程均为7～10天。试验期间不使用影响茶碱吸收、代谢、排泄的药物。治疗前后观察血清细胞因子（IL-8、TNF-a、IL-10）、肺功能、血气分析的变化。治疗同时详细记录心悸、心律失常、恶心呕吐、胃部不适、失眠、兴奋、头痛等不良反应发生情况。
1.3 统计学方法
用SPSS11.0统计软件进行统计学处理，各参数x±s以表示。
2 结果
2.1 两组前后肺功能及动脉血气分析的比较
见表1。表1 两组治疗前后肺功能及动脉血气分析比较（略）
表1示两组治疗后均能改善患者肺功能及血气分析指标，并且治疗组优于对照组（P＜0.05）。
2.2 两组治疗前后TNF-α、IL-8、IL-10的比较
见表2。表2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-8、IL-10的比较(略)
表2示两组治疗后均能改善血清IL-8、TNF-α、IL-10的表达（P＜0.05），并且治疗组优于对照组(P＜0.05)。
2.3 两组之间不良反应的比较
多索茶碱治疗组不良反应发生率为6.27%，显著低于氨茶碱对照组32.15%，两组之间有显著性差异（P＜0.05）。
3 讨论
气道慢性非特异性炎症是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要病理基础，在肺的不同部位有巨噬细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞增加，气道炎症是造成慢性阻塞性肺疾病患者气道重构及进行性气道阻塞的重要原因。其中细胞因子IL-8、TNF-α、IL-10的表达，在慢性阻塞性肺疾病炎症反应中起重要作用。TNF-α可能是决定患者肺功能的主要因子，它在细胞因子中起关键作用。TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，能使血管内皮细胞表达黏附分子上调，并能诱导中性粒细胞和气道上皮细胞生成IL-8，并可刺激肺泡巨噬细胞产生生长因子，参与纤维化过程［2］。在COPD的发病过程中，TNF-a的过度表达导致炎症反应的慢性化和肺组织损伤加重［3］。IL-8为中性粒细胞和T淋巴细胞强效趋化因子及化学激活剂，在中性粒细胞所致炎症中起了相当重要的作用，其水平与气流阻塞程度、气道的炎症相匹配［4］。研究表明，IL-8存在于气道炎症的始终，起着引发、维持甚至加重气道炎症的重要作用，并在一定程度上反应气道炎症的严重程度［5］。IL-10是一种有效的抗炎因子，主要由单核和T淋巴细胞产生，抑制巨噬细胞、单核细胞产生致炎介质，如内毒素，导致G-CSF、GM-CSF释放的干扰素-r，而增强抗炎介质的产生［6］并能抑制TNF-α、IL-1、IL-2等多种细胞因子的合成及活性［7］。因此，细胞因子IL-8、TNF-α、IL-10均参与了COPD的病理生理过程，与气道、肺部炎症密切相关。
茶碱是用于治疗气道疾病最常用的药物之一，其解除支气管痉挛的疗效是肯定的，但茶碱代谢不稳定，治疗指数狭窄及其副作用限制了其在临床上广泛应用。多索茶碱是一个新型的甲基黄嘌呤衍生物，它通过抑制平滑肌细胞内钙离子浓度从而松弛支气管平滑肌，其松弛支气管平滑肌的作用比氨茶碱强10～15倍，它还能抑制各种炎症介质、细胞因子的释放、控制气道炎症及降低气道高反应性。本组资料显示，多索茶碱能明显改善COPD患者肺功能及血气分析指标，对血清IL-8、TNF-α、IL-10的改善明显优于氨茶碱组。由此可以推测，多索茶碱可通过改变IL-8、TNF-α、IL-10的表达，有效改善患者症状及通气功能。此外，由于多索茶碱对肺外其他系统如心血管系统、消化系统、中枢神经系统等的腺苷受体缺乏亲和力，因而对这些系统作用轻微，临床应用不良反应更少，安全范围大［8］。因此，对COPD患者，多索茶碱有更好的疗效，值得临床广泛应用。
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