三氧化二砷联合化疗治疗恶性血液病23例疗效分析
作者：赵钰，徐昕，徐茂忠，许忠仁
【摘要】 目的：观察三氧化二砷(ATO)联合化疗恶性血液病的疗效和不良反应。方法：三氧化二砷联合蒽环类药物、阿糖胞苷及地塞米松、反应停治疗恶性血液病患者23例。结果：23例患者中，获得完全缓解15例，部分缓解4例，总有效率为82.6%。结论：三氧化二砷联合化疗治疗恶性血液病疗效好，不良反应少。
【关键词】 急性早幼粒白血病；慢性粒细胞白血病；多发性骨髓瘤；骨髓异常增生综合征；三氧化二砷
三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)为中药砒霜的主要成分。我国学者1992年首先报道ATO治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)疗效显著后，诸多临床资料证实ATO可使初治APL患者完全缓解率≥90%，对全反式维甲酸和化疗耐药、复发患者的完全缓解（CR）率也可高达87%[1]。ATO可以诱导耐药白血病细胞凋亡，并且下调耐药细胞Pgp表达并抑制其功能，对耐药细胞具有细胞毒活性和抑制Pgp表达的双重效应。此外还能够对多种血液系统恶性肿瘤细胞如慢性粒细胞白血病多发性骨髓瘤等发挥诱导凋亡、抑制增殖等作用。我们于2004年1月～2006年12月3年期间，应用ATO联合化疗治疗恶性血液病患者23例，取得较好疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 23例中男13例，女10例，年龄20～65岁。其中复发性急性早幼粒细胞白血病(APL) 10例：确诊为急性早幼粒细胞白血病，予ATRA诱导分化治疗达骨髓相完全缓解，应用DA、HA、MA、ATRA交替治疗期间，出现复发。慢性粒细胞白血病加速期(CGL-AP)3例：确诊为慢性粒细胞白血病，口服羟基脲达血液学完全缓解，维持治疗期间出现不明原因的发热，贫血，白细胞进行性增高，血或骨髓中原始细胞大于10%。难治性多发性骨髓瘤(MM)5例：确诊多发性骨髓瘤，经标准MP方案：马法兰5 ｍｇ·ｍ-2·ｄ-1，强的松40 ｍｇ·ｍ-2·ｄ-1连用7天，每4周1疗程，2疗程无效。骨髓增生异常综合征(MDS-RAEBT)5例。所有患者的诊断均符合恶性血液病或难治性血液病诊断标准[2]。
1.2 方法 所有患者在化疗的同时给予0.1%ATO注射液10 ml加入5%葡萄糖注射液500 ml中静滴，持续4～6 ｈ，维生素C 2 ｇ于ATO后静滴，每天1次，28天为一疗程。其中APL、CGL-AP及MDS-RAEBT患者并用柔红霉素45 ｍｇ·ｍ-2·ｄ-1×3天，阿糖胞苷100 mg·ｍ-2·ｄ-1，ｑ12ｈ×7天或米托蒽醌5 mg·ｍ-2·ｄ-1×5天，阿糖胞苷100 mg·ｍ-2·ｄ-1，ｑ12ｈ×7天静脉化疗。APL患者选择在凝血机制异常改善后进行化疗。MM患者并予地塞米松静滴20 mg ｄ1～4，ｄ9～12，反应停口服200～400 mg qN治疗。辅助应用止吐药物，碱化尿液，促进尿酸排泄。血红蛋白<60 ｇ/Ｌ时输注红细胞,中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×109/Ｌ时应用粒细胞集落刺激因子，>1.0×109/Ｌ时停用，血小板<10×109/Ｌ或<20×109/Ｌ有出血症状时，输注血小板或应用IL-11支持。
1.3 观察标准 疗效标准参照1998年张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》。化疗前行血常规，肝、肾功能，心肌酶谱，心电图，全胸片等辅助检查。隔天查血常规，每周查肝、肾功能，心肌酶谱。每天观察生命体征的变化，注意观察化疗期间的不良反应，包括消化道反应、关节肿痛、脱发、溃疡、皮疹、皮肤出血点等。
2 结 果
2.1 疗效 恶性血液病23例疗效情况见表1，完全缓解15例，部分缓解（PR）4例，总有效率为82.6%。
2.2 血液学毒性 血常规中血红蛋白最低降至52～70ｇ/Ｌ；中性粒细胞绝对值最低降至(0.1～1.3)×109/Ｌ,中位数为0.4×109/Ｌ；血小板最低降至(3～23)×109/Ｌ,中位数为10.5×109/Ｌ；停药后8～14天,骨髓开始出现增生，造血功能开始恢复，中位时间12天。血常规中性粒细胞绝对值升高至1.0×109/Ｌ的时间为11～17天，中位时间14.5天。
2.3 非血液学毒性 在治疗中出现肝功能异常8例，其中谷丙转氨酶为50～120 U/L 6例。给予甘利欣等保肝降酶治疗后均恢复正常，无1例出现胆红素升高及肾功能损害。出现明显的消化道反应3例，出现少量皮疹1例，双下肢水肿1例，经对症治疗后好转。不同程度的发热7例，主要表现为口腔、上呼吸道，肺部感染，经积极抗生素治疗后7～14天好转。APL患者4例伴有凝血功能异常，表现为凝血酶原时间、凝血活酶时间、凝血酶时间延长，Ｄ-二聚体阳性，均在ATO治疗后第6～12天好转。
3 讨 论
血液系统恶性肿瘤在治疗中常会遇到难治性及复发性问题，主要是因为肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。多药耐药蛋白Pgp可将进入细胞内的化疗药物泵出细胞外，造成细胞内化疗药物浓度下降，细胞毒作用减弱，导致多药耐药[3]。大剂量化疗常导致严重感染，出血机会增加，治疗相关死亡率升高。ATO能够诱导白血病多药耐药细胞凋亡，并抑制耐药细胞Pgp的表达和功能。ATO与化疗药物合用提高了耐药细胞对常规化疗药物的敏感性，避免大剂量化疗的明显毒副作用，并且疗效满意。
砷剂对肿瘤细胞诱导凋亡的作用机制主要包括：（1）促进APL细胞PML/RARα蛋白的降解[4]；（2）诱导凋亡相关的Caspases激活[5],促使细胞凋亡；（3）可以使凋亡活化相关的分子发生改变，下调Bcl-2，诱导瘤细胞凋亡，抑制其生长；（4）打破细胞内氧化还原的平衡状态，导致细胞内活性氧的聚集和Ｈ2Ｏ2的升高，降低细胞线粒体膜电位，促进细胞凋亡[6]；（5）ATO下调VEGF的表达，直接或间接抑制肿瘤血管形成；（6）ATO可以选择上调瘤细胞表面的粘附分子以及LAK细胞表面的相应配体，增强了LAK细胞介导的杀伤作用,通过免疫机制发挥抗肿瘤作用[7]。
维生素C与ATO联用可增强ATO诱导细胞凋亡作用。APL细胞凋亡的部分机制与谷胱甘肽氧化还原系统有关(主要是GSH水平)。GSH主要与ATO结合成As(GS)3，使ATO极易被药物泵排出，清除活性氧能力减低，而维生素C正是通过减低GSH浓度，导致细胞清除活性氧能力减弱，对ATO敏感性增强[8]。
我们的研究结果表明：ATO联合化疗治疗恶性血液病的疗效是令人满意的。23例患者中，15例获得完全缓解，同大剂量化疗比较[9]，完全缓解率并不明显优于大剂量化疗。但因为ATO没有骨髓抑制性，避免了大剂量化疗造成的严重感染及出血，在停药后6～14天骨髓开始增生，造血功能恢复，无1例因感染、出血而死亡。ATO有诸多不良反应。本组肝功能损害为34.8%，较单独化疗11.3%的发生率高，但症状轻，均经保肝降酶治疗好转。消化道反应，皮疹，水肿，合并感染等，经积极对症治疗后缓解，未发现严重的白细胞增高。ATO联合化疗治疗恶性血液病，副反应较轻，骨髓造血功能恢复较快，可以临床试用。
【】
[1] Dan Douer, Tallman MS. Arsenic trioxide: New clinical experience with an old medication in hematologic malignancies[J]. Journal of Clinical Oncology, 2005，23（10）：2396-2410.
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[4] Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2004;101（6）: 5328-5335.
[5] Cai X, She YL, Zhu Q, et al. Arsenic trioxide-induced apoptosis and differentiation are associatiated respectively with mitochondrial transmembrane potential collapse and retinoic acid signaling pathways in acuta promyelocytic leukemia[J]. Leukemia, 2000,14(2):262-270.
[6] 陈 蕾，徐建民.亚砷酸联合抗坏血酸诱导多发性骨髓瘤细胞株凋亡机制的研究[J].国外医学输血及血液学分册，2006，29（3）：196-199.
[7] 肖 蓉，张晋林，王晓东，等.三氧化二砷联合小剂量反应停治疗复发性难治性多发性骨髓瘤9例[J].四川医学，2004，25（3）：278-279.
[8] Grad JM, Bahlis NH, Reis I, et al .Malignant cells can be sensitized to undergo growth inhibition and apoptosis by arsenic trioxide through modulation of the glutathione redox system[J]. Blood, 2001,98(3):805-813..
[9] 黄 曙,周建伟,沈 群.急性早幼粒细胞白血病治疗策略现状[J].国外医学输血及血液学分册，2003，26（2）：146-148.
砷剂对肿瘤细胞诱导凋亡的作用机制主要包括：（1）促进APL细胞PML/RARα蛋白的降解[4]；（2）诱导凋亡相关的Caspases激活[5],促使细胞凋亡；（3）可以使凋亡活化相关的分子发生改变，下调Bcl-2，诱导瘤细胞凋亡，抑制其生长；（4）打破细胞内氧化还原的平衡状态，导致细胞内活性氧的聚集和Ｈ2Ｏ2的升高，降低细胞线粒体膜电位，促进细胞凋亡[6]；（5）ATO下调VEGF的表达，直接或间接抑制肿瘤血管形成；（6）ATO可以选择上调瘤细胞表面的粘附分子以及LAK细胞表面的相应配体，增强了LAK细胞介导的杀伤作用,通过免疫机制发挥抗肿瘤作用[7]。
维生素C与ATO联用可增强ATO诱导细胞凋亡作用。APL细胞凋亡的部分机制与谷胱甘肽氧化还原系统有关(主要是GSH水平)。GSH主要与ATO结合成As(GS)3，使ATO极易被药物泵排出，清除活性氧能力减低，而维生素C正是通过减低GSH浓度，导致细胞清除活性氧能力减弱，对ATO敏感性增强[8]。
我们的研究结果表明：ATO联合化疗恶性血液病的疗效是令人满意的。23例患者中，15例获得完全缓解，同大剂量化疗比较[9]，完全缓解率并不明显优于大剂量化疗。但因为ATO没有骨髓抑制性，避免了大剂量化疗造成的严重感染及出血，在停药后6～14天骨髓开始增生，造血功能恢复，无1例因感染、出血而死亡。ATO有诸多不良反应。本组肝功能损害为34.8%，较单独化疗11.3%的发生率高，但症状轻，均经保肝降酶治疗好转。消化道反应，皮疹，水肿，合并感染等，经积极对症治疗后缓解，未发现严重的白细胞增高。ATO联合化疗治疗恶性血液病，副反应较轻，骨髓造血功能恢复较快，可以临床试用。
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