低分子量肝素联合阿司匹林、氯吡格雷在冠状动脉介入治疗中的价值
【摘要】 目的 观察联合应用阿司匹林、氯吡格雷与低分子量肝素对冠脉介入术后心脏事件的影响。方法 将62例接受冠脉介入的冠心病患者随机分为两组：低分子量肝素组32例和普通肝素组30例；低分子量肝素组植入支架42枚，于拔除动脉鞘管后开始皮下注射低分子肝素钙5000u，每隔12h注射1次，维持3天。普通肝素组植入支架40枚，于拔除动脉鞘管后开始静脉滴注普通肝素600～800IU/h，维持3天。两组术前和术后均口服阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d，维持3个月以上。结果 随访3个月，两组均无心肌梗塞、心衰、死亡病例。低分子量肝素组1例因心绞痛再次血运重建，而普通肝素组2例重建；普通肝素组发生脏器出血并发症5例，穿刺部位血肿2例；而低分子量肝素组无脏器出血并发症发生，穿刺部位血肿1例。结论 低分子量肝素联合阿司匹林、氯吡格雷能够减少冠脉介入术后心脏事件的发生，减少出血并发症。
【关键词】 冠状动脉疾病；肝素，低分子量；肝素；综合预防；血栓形成；出血/ 并发症；支架
冠状动脉内支架植入术是治疗冠心病的重要手段之一，血栓形成是支架术后早期冠状动脉闭塞的主要原因。最初减少支架内血栓形成的方法包括联合应用普通肝素、口服抗凝剂以及阿司匹林等药物，但由于并发症较多，因而限制了这些药物的应用。2003年7月起，我院应用阿司匹林、氯吡格雷与低分子肝素联合疗法，疗效满意。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料 经皮冠状动脉内支架植入术治疗冠心病患者62例，其中男43例，女19例，年龄39～82岁，平均63.62岁。将62例患者随机分两组：低分子量肝素组32例和普通肝素组30例；低分子量肝素组冠脉病变血管36支，植入支架42枚，于拔除动脉鞘管后开始皮下注射低分子肝素钙5000u，每隔12h 注射1次，维持3天。普通肝素组冠脉病变血管37支，植入支架40枚，于拔除动脉鞘管后开始静脉滴注普通肝素600～800IU/h，维持3天。两组患者术前和术后均口服阿司匹林100mg/d、氯吡格雷75mg/d，维持3个月以上。
1.2 方法 62例患者全部按Judikins法行股动脉穿刺，常规冠脉造影后确定梗塞部位及程度，术前每天口服波立维氯吡格雷片75mg和阿司匹林片100mg，急性心肌梗塞患者术前顿服氯吡格雷片300mg，手术开始时即刻从动脉鞘管内给予肝素6000～8000u，术中每2h给肝素2000u，一般先用球囊预扩张，支架植入直径与病变远端正常血管的比例以1～1.1∶1进行选择。成功标准：TIMI达3～4级血流，残余狭窄<10%。术后4～6h给予拔除动脉鞘管，给予腹壁皮下注射低分子肝素钙5000u，每隔12h注射1次，用3天，口服氯吡格雷75mg/d，连用3～6个月，阿司匹林100mg/d，长期口服。
1.3 观察指标 ①心脏事件：心肌梗塞、心衰、再次血运重建、猝死。②出血并发症和中性粒细胞减少、血小板减少，严重药疹，患者术后每隔1个月定期随访，进行心电图及血液检查，有胸痛的随时来诊，必要时作冠脉造影术及再次血运重建。
2 结果
两组病人随访3个月以上均无心肌梗塞、心衰、猝死发生，低分子量肝素组1例因心绞痛再次血运重建，而普通肝素组2例重建；普通肝素组发生脏器出血并发症5例，穿刺部位血肿2例;而低分子量肝素组无脏器出血并发症发生，穿刺部位血肿1例。所有病人均能很好地耐受氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素钙的治疗，无一例出现皮疹、粒细胞减少或血小板减少。
3 讨论
3.1 冠脉支架植入后血栓形成和再狭窄原因 冠脉内支架植入术是冠状动脉狭窄和闭塞的主要方法，支架内血栓形成和再狭窄是当前主要的研究课题，急性血栓形成可在数分钟至数小时内发生，而亚急性血栓形成发生在支架植入术后数天至数周［1］，其机理尚不完全明了，可能与心绞痛发生的时机选择、患者的血流动力学状态、支架的因素有关［2］，球囊扩张或支架术后，斑块破裂、胶原暴露、血小板聚集等与血栓发生有关。因此，抗凝和抗血小板治疗是预防亚急性血栓形成和降低术后心脏事件的重要手段。
3.2 肝素的药理及药效 普通肝素是经典的凝血酶抑制剂，自20世纪80年代以来一直是急性冠脉综合征和冠脉介入术后首选的抗凝药物。近10年来，大量的循证医学证据明确确立了低分子量肝素在急性冠脉综合征和冠脉介入术后治疗中的重要地位。低分子量肝素是普通肝素酶解或列解而成的各种长度的糖链，其平均分子量是普通肝素的1/3，具有抗Xa活性高，抗凝效果稳定，生物利用度高，半减期长，不需静脉注射，血小板减少和肝素导致的出血并发症低的优点，因此人们对低分子量肝素在急性冠脉综合征和冠脉介入术后病人中进行了许多有益的研究，结果表明低分子量肝素在降低病死率的同时，并不增加出血的危险性。本组结果表明，在冠脉介入治疗的病人中，应用低分子量肝素能够降低出血和穿刺部位血肿形成的发生率。
3.3 阿司匹林和氯吡格雷的作用机理和效果 阿司匹林是通过使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂血栓素A2的合成，阿司匹林口服后吸收迅速，大约30～40min血浆浓度达到高峰，但肠溶制剂需3～4h血浆浓度方可达到高峰，尽管阿司匹林迅速从血液循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的［3］。氯吡格雷自1997年证实在心血管病二级预防中的作用，才开始在临床上广泛应用，主要是通过拮抗血小板ADP受体而抑制ADP介导的血小板激活。它们并不影响环氧化酶活性，但能减弱其他激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集，氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久［4］。氯吡格雷口服起效快，抑制血小板的作用在6h内达高峰，建议首次剂量为300～450mg，维持剂量为75mg。氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道副作用，特别是需要长期服用时更具有优越性。
3.4 三药联用效果 本组采用阿司匹林、氯吡格雷及低分子量肝素联合抗凝与抗血小板，62例支架术患者，随访3个月以上，术后无一例发生无心肌梗塞、心衰、猝死，表明联合抗血小板和抗凝治疗，预防支架内亚急性血栓形成、降低再狭窄率是有效的，但在抗凝治疗中低分子量肝素比普通肝素更能降低出血并发症。
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［1］ Mak KH，Bellia，Ellis Sa，et al.Subacute stent thrombosis：evolving issues and current concepts ［J］.ACC，1996，27(2)：494-503.
［2］ Foley JB，Brown RIC，Penn IM.Thrombosis and restenosis after scending in failed antioplasty comparison with elective stenting ［J］.Am Heart，1994，128(3)：132.
［3］ 傅向华，孙家安.阿司匹林与氯吡格雷在冠心病抗血小板治疗中的应用［J］.临床荟萃，2004，19（3）：162-163.
［4］ 孙福成.冠状动脉内支架植入术后抗血小板治疗［J］.心血管杂志，2003，8（5）：369-371.
