钯催化Suzuki偶联高效合成2-烷基取代碳青霉烯类衍生物

【摘要】  目的 高效合成多个2-烷基取代碳青霉烯类化合物。方法 通过钯催化下三氟甲磺酰碳青霉烯与烷基硼经由Suzuki偶联高效合成2-烷基取代碳青霉烯化合物。结果 反应合成得到多个目标产物，反应条件温和，收率理想。结论 在合成2-烷基取代碳青霉烯化合物的简便方法中，由于在C-2位引入了烷基链，由此可制备一系列具有临床应用价值的2-烷基取代碳青霉烯类化合物。

【关键词】  钯；碳青霉烯类；Suzuki偶联

　　Abstract:  Objective  To synthesize some typical 2-alkylcarbapenems derivatives conveniently.  Methods  Palladium-catalyzed Suzuki coupling reaction of alkyboranes with carbapenem-2-yl triflates.  Results   Under mild conditions, the reactions ran smoothly and four 2-alkylcarbapenems derivatives were prepared conveniently in good yield.  Conclusion  An advantage of this procedure is the introduction of alkyl side chain at C-2 position at the later stage of the synthesis, thus allowing the synthesis of a wide variety of functional 2-alkylcarbapenems more accessible. 
   
　　Key words:  palladium; carbapenems; Suzuki coupling

　　碳青霉烯类药物是20世纪80年代开始的一组新型广谱的β-内酰胺类抗生素，用于临床不过十余年，对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染，发挥了极其重要的作用［1～4］。碳青霉烯类抗生素的抗菌谱极广，对绝大多数革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好的抗菌作用。对甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用亦优于头孢噻吩。基于其重要性，国内外众多研究者纷纷对其系列衍生物合成、构效及药展开深入研究，以发展更多具有临床意义、抗菌谱更广的碳青霉烯类药物［5,6］。
   
　　目前大多最新合成的碳青霉烯类化合物为类硫霉素结构，其特点为支链通过硫原子在C-2位与碳青霉烯母环相连或通过烷基在C-2位与碳青霉烯母环相连。如目前已推向市场的亚胺培南（imipenem,1a,图1）、美罗培南（Meropenem，4a,图1）等，目前国内外针对于化合物1-4，大多通过碳青霉烯母环成环前先引入所需支链，随后使C-1与C-2环合合成得到目标碳青霉烯类化合物，合成步骤普遍长，且由于方法的局限性，合成的化合物数量很有限［7］。笔者将结合课题组以往工作［8,9］，报道1种通过钯催化下三氟甲磺酰碳青霉烯与烷基硼经由Suzuki偶联高效合成2-烷基取代碳青霉烯类化合物的方法，通过该合成方法，碳青霉烯母环的生物活性得到充分保留。

　　图1  典型碳青霉烯类化合物（略）

　　1  实验部分

　　1.1  仪器和试剂  产物定量分析用VARIAN3700型气相色谱仪（美国Varian公司），色谱柱：V1701 0.2mm×25mm，柱温：75℃（5mm），程序升温：10℃/min,汽化室：270℃，氢焰离子检测器：300℃，进样0.2μl，载气为氮气。数据由HP3394积分仪处理。 产物结构分析：GC-MS用美国HP6890-5937 GC-MS 联用仪;色谱柱：高弹性石英毛细柱HP-5，30mm×0.25mm；柱温：75℃（5min）→250℃(10min); 程序升温:10℃/min;分流比：150∶1；载气为氮气；进样口温度：280℃；界面温度：280℃；EI源（能量：70ev）；离子源温度：230℃；四极杆温度：150℃；数据处理系统：Hewlett-Packard MSD 化学工作站。IR用美国Amalect公司RFX-65型FTIR仪测试；1H NMR用Brucker DRX-400 Advanced仪器（瑞士Brucker公司）测定，溶剂CDCl3，内标TMS；元素分析采用Heraeus CHN-O快速分析仪。X-衍射选用Bruker SMART APEX X衍射仪。HF254硅胶板进行TLC跟踪分析。PdCl2(dppe)、PdCl2(dppb)等催化剂、四氢呋喃等均为上海化学试剂有限公司产品，分析纯。

　　1.2  典型实验操作  冰浴下往4-甲氧基苯基-N-烷基氨基甲酸酯（600mg, 2.71mol）的THF（3ml）溶液中滴加9-BBN的THF溶液（0.5M, 8.1ml, 4.1mmol），搅拌反应2h，随后三氟甲基磺酰碳青霉烯类化合物5a（4.1mmol）的THF（8ml）溶液被逐步滴加到前述反应体系中，加入PdCl2(dppe)催化剂（0.70mg,0.14mmol）以及2mol/L的NaOH溶液（1.36ml, 2.7mmol），冰浴下搅拌1h，逐步加热反应体系至60℃反应3h，反应完全后，反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤数次，无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂得粗产物。粗产物经柱纯化得到产物6a(1.54g,87.5%)。

　　2  结果
   
　　见表1。

　　表1  不同钯催化剂催化Suzuki偶联合成C-2烷基取代碳青霉烯类化合物（略）

　　注：a：反应条件:冰浴下往4-甲氧基苯基-N-烷基氨基甲酸酯（600mg, 2.71mol）的THF（3ml）溶液中滴加9-BBN的THF溶液（0.5M, 8.1ml, 4.1mmol）， 搅拌反应2h，随后三氟甲基磺酰碳青霉烯类化合物5a或5b（4.1mmol）的THF（8ml）溶液被逐步滴加到前述反应体系中，加入PdCl2(dppe)催化剂（0.14mmol，或其它指定催化剂）以及2mol/L的NaOH溶液（1.36ml, 2.7mmol），冰浴下搅拌1h，逐步加热反应体系至60℃反应2h，反应完全后，反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤数次，无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂得粗产物。粗产物经柱层析纯化得到产物。b：选用PdCl2(dppb)为催化剂；c：选用PdCl2(dppf)为催化剂；d：选用PdCl2为催化剂。
   
　　注：产物结构分析6a:1H NMR (400MHz, CDCl3)δ0.59 (q, 6H), 0.95（t, 9H),1.26(d, 3H),1.59-1.74 (m, 2H),2.57-2.67(m,2H),2.81(d,2H),3.05(dd,3H),3.02-3.18(m,2H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),4.06(dt,1H),4.18(q,1H),5.03(s,2H),5.00-5.16(br,1H),6.86(d,2H),7.31(d,2H),7.36(d,2H);  13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ4.92,6.81,25.4,27.7, 40.0,40.3,52.0,55.1,66.2, 66.8, 113.8, 127.6, 128.9, 129.9, 149.4, 156.6,159.4, 161.5, 176.5; HRMS calcd for C35H38N2O8SiNa［M+Na］+ 675.3075,Found 675.3077; IR(CHCl3 cm-1) 3442,1772, 1711。
    　　　
　　1b:  1H NMR(400MHz, D2O) δ: 1.27 (d, 3H), 1.71-1.91 (m, 2H), 2.46-2.75(m, 2H), 2.87(d,2H),3.20-3.42(m,3H), 4.11(dt,1H),4.20(q,1H),7.75(s,1H); Anal.Calcd for C13H19N3O4·2.1H2O: C,48.93;H,7.33;N,13.17. Found: C, 48.87; H, 7.03; N, 13.08.

　　3  讨论
   
　　反应中，三氟甲磺酰碳青霉烯5a，5b可通过成熟方法制备［10,11］。烷基硼则通过烯烃与9-BBN硼氢化反应制得。控制反应温度为60℃，在0.5% PdCl2(dppe)（1,2-二(二苯膦基)乙烷二氯化钯(II)）催化下，反应可在四氢呋喃溶剂及1当量2mol/L的NaOH溶液中顺利进行（见图2）。

　　图2  钯催化Suzuki偶联合成C-2烷基取代碳青霉烯（略）

　　图3  C-2位不同取代碳青霉烯类化合物的合成（略）

　　如图3，利用钯催化Suzuki偶联方法，我们合成得到一组C-2位烷基取代碳青霉烯类化合物（6a, 6b, 7,图3），如合成化合物7时，我们可经适当结构烯烃与9-BBN硼氢化反应制备得到具有极佳抗菌活性的顺-吡咯烷衍生物（8，图3），随后经Suzuki偶联反应将具极佳抗菌活性该结构通过C-2位连上碳青霉烯母环，从而合成得到化合物7。类似的，我们通过Suzuki偶联反应在THF中顺利进行生成产物6a、6b，1b（图3）。
   
　　我们同时以化合物6a为研究对象，研究了不同催化剂对该Suzuki偶联反应的催化作用。如表1，我们分别选用了PdCl2(dppe)［1,2-二(二苯膦基)乙烷二氯化钯(II)］、PdCl2(dppb)［1,2-二(二苯膦基)丁烷二氯化钯(II)］、PdCl2(dppf)［1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)］以及PdCl2为催化剂进行反应研究，研究发现，PdCl2(dppb)、PdCl2(dppf)、PdCl2三种催化剂催化效果较PdCl2(dppe)有所降低，在无配体的PdCl2催化下，反应收率较其它催化剂显著降低（52.0%，entry 4, 表 1），而在PdCl2(dppe)催化下，化合物6a可获得最佳收率（87.5%， entry 1, 表1）。
   
　　研究发现，反应时间，反应温度对反应均有一定影响，如当反应时间为1h时，反应仅以56.8%的收率得到产物6a(entry 9, 表1)。
   
　　有趣的是，即使在室温下，在PdCl2(dppe)催化下反应3h,反应仍可以49.0%的产率得到产物6a，显示出该偶联反应应用的广泛性(entry 7, 表1),但温度过高将导致产率有所下降（83.9%，entry 3, 表1），反应可能发生部分副反应。
   
　　类似的，我们也分别以较好的收率合成得到碳青霉烯类化合物1b,6a以及7,产率分别为83.5%、82.3%、80.2%(entry 12,entries 5,6，表1)。
   
　　综上所述，我们报道了1种钯催化下三氟甲磺酰碳青霉烯与烷基硼直接经由Suzuki偶联简便合成2-烷基取代碳青霉烯化合物的方法，该方法使得在建立碳青霉烯骨架后C-2位引入不同取代烷基变得格外便利，且合成得到的一系列化合物均显现出广阔的临床应用价值。

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