ACTH联合不同抗癫痫药治疗婴儿痉挛症方案的评价

【摘要】  目的：通过获取ACTH联合不同抗癫痫药婴儿痉挛症的相关，对ACTH联合不同药物治疗婴儿痉挛症的方案进行比较评价。方法：检索从各数据库起始年限至2007年12月的中文献，按照循证医学文献质量分级筛选符合条件的文献进行分析。 结果：经筛选符合要求的文献包括中文8篇，英文2篇，文献质量均为Ⅲ级。①ACTH联合氯硝基安定与ACTH联合硝基安定比较，有效率及复发率差异均无统计学意义（P>0.05）。②ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6（VB6）与ACTH联合丙戊酸钠和维生素B6比较,有效率及复发率差异均无统计学意义（P>0.05）。③ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6有效率明显高于ACTH联合苯二氮卓类药物（P<0.05），但复发率差异无统计学意义（P>0.05）。④ACTH联合丙戊酸钠和维生素B6有效率明显高于ACTH联合苯二氮卓类药物（P<0.05），但复发率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：现有资料表明ACTH 联合丙戊酸钠和维生素B6及ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6治疗婴儿痉挛症疗效较好，但仍需大样本、多中心随机对照研究（RCT）和远期智力发育情况随访来探讨婴儿痉挛症的最佳ACTH联合抗癫痫药物治疗方案。

【关键词】  婴儿痉挛症 ACTH 抗癫痫药

    婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）又称West综合征，属于年龄依赖性癫痫脑病的一种，是婴儿时期一种特殊类型的癫痫综合征，据文献报道IS在活产婴儿中的发生率为0.016%～0.042%［１］。主要特征是1岁以内发病，难以控制的成串痉挛发作，精神运动发育迟滞和脑电图示高峰失律。近年来研究发现某些基因突变（ARX，STK9，SCN1A）及染色体异常可以导致IS，但发病机制目前尚不清楚。目前治疗方案虽然较多,但尚无一致性意见。在临床上,尽管近10余年来已出现许多新一代抗癫痫药，ACTH的副作用也有诸多相关报道，但是它仍是治疗IS的首选方案,其疗效肯定, 有效率为54.5%～78.6%［２，３］ 。据文献报道［４～6］ ACTH剂量大小和疗程长短对IS疗效无显著性差异，而ACTH单药治疗时仍有很多病例发作难以控制，故ACTH联合其它抗癫痫药治疗一直是一种常用的治疗策略。但ACTH联合哪种或哪类药物治疗更有利于改善患儿预后，目前逐渐受到更多的关注，因此我们在2007年10月～2008年2月检索查阅了有关ACTH联合其它抗癫痫药治疗IS的文献，就ACTH联合不同抗癫痫药治疗IS方案的疗效进行总结和评价，以期为婴儿痉挛症的临床治疗提供一些有益的参考。

    1  材料与方法

    1.1  获取文献的方法

    通过检索MEDLINE（1965-）、PubMed、EMBASE、Ovid、Springer期刊全文数据库、万方数据库、生物医学文献光盘数据库（简称CBMDisc，1979-）机检索系统，国内、外所有已发表或待发表的有关ACTH同时联合不同药物治疗婴儿痉挛症的中英文文献。中文以婴儿痉挛症、West综合征和ACTH，英文以infantile spasms 、west syndrome and ACTH 为关键词，检索数据库起始年限至2007年的中英文文献。

    1.2  对入选文献的要求

    ①将各数据库重复收录的进行排除；②入选文献必须是临床试验，不包括动物试验文章；③其研究对象是婴儿痉挛症，不包括其它类型癫痫；④文献需以癫痫发作控制、有效、无效、复发为评价指标；⑤治疗过程中除应用目的用药外未使用其他药物，激素类用药仅限于ACTH（无论动物源性天然ACTH还是人工合成ACTH），ACTH联合中药除外。⑥将同一试验分批发表的论文予以排除。　

    1.3  治疗研究文献质量分级评价

    目前国际上治疗研究依据质量和可靠程度可分为四级［７］。Ⅰa级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所做的系统评价或荟萃分析；Ⅰb级：来自单个研究中心、样本量足够多的随机对照试验结果；Ⅱa级：设立对照但未用随机方法分组的研究；Ⅱb级:没有设立对照的临床试验研究；Ⅲ级：非试验性描述研究，如系列病例观察，其可靠性较上述两种降低；Ⅳ级：专家建议。

    1.4  临床资料分析

    据文献报道［４～6］ ACTH剂量大小和疗程长短对IS疗效无显著性差异，因此将入选文献按照在不考虑ACTH的剂量、用药途径和疗程前提下，只按照ACTH联合抗癫痫药治疗方案的不同进行分类：将ACTH分别联合维生素B6、安定、氯硝基安定、硝基安定、鲁米那、丙戊酸钠和维生素B6、拉莫三嗪和维生素B6治疗IS的疗效进行分析总结和评价。

    多数入选文献的疗效评价指标分为近期指标和远期指标。近期疗效评定以ACTH同时联合不同药物治疗，疗程结束时发作控制情况为指标，分为①控制:治疗后发作次数减少100%；②有效:治疗后发作次数减少50%或50%以上；③无效: 治疗后发作次数减少小于50%或无减少。总有效率=控制率+有效率。远期疗效评定以ACTH治疗结束后随访期间的复发率为标准（所谓复发是指停止发作至少一个月后再次出现发作）。

    1.5  统计学方法

    数据的比较用卡方χ２检验

   2  结果

    2.1  入选文献与证据级别

    按照要求筛选出符合纳入标准的文献10篇，其中中文8篇［８～15］，英文2篇［１６，１７］。对这10篇文献按照临床证据评价标准进行文献质量评价，由于上述文献均未描述随机分组的方法，也没有提到双盲法、退出与失访情况等，均为没有对照的临床试验研究和非试验性描述性研究，所以我们纳入的10篇文献质量级别均为Ⅲ级。

    2.2  临床资料结果分析

    2.2.1  ACTH联合苯二氮卓类药物治疗IS：①ACTH联合安定治疗IS：在入选的10篇文献中，仅有1篇［１３］中文文献采用本组治疗。在该组病例中共75例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：发作减少50%或50%以上即有效者52例，发作无减少即无效23例，有效率为：69.3%（52/75例）。无远期疗效随访。②ACTH联合氯硝基安定治疗婴儿痉挛症：在入选的10篇文献中，有4篇［９，１３～１５］中文文献采用本组治疗。合并病例数后共170例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：控制76例，发作减少50%或50%以上即有效者13例。其中随访72例，经随访6个月～2年，复发8例。总有效率为52.4%（89/170例），复发率11.1%（8/72例）。③ACTH联合硝基安定治疗IS：在入选的10篇文献中，有2篇［８，１３］中文文献采用本组治疗。在该组病例中共47例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：控制28例，发作减少50%或50%以上14例。其中随访28例，经随访1年，5例复发。总有效率50%（14/28例），复发率17.9%（5/28例）。

    基于安定、硝基安定、氯硝基安定均属苯二氮卓类药物，作用机制相似，故将三者合并， ACTH联合苯二氮卓类药物治疗IS在入选的10篇文献中，5篇［８，９，１３～１５］中文文献采用本组治疗。在该组病例中共292例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：控制104例。85例发作减少50%或50%以上。远期随访病例总数100例，其中13例复发。总有效率64.7%（189/292例），复发率13%（13/100例）。

    2.2.2  ACTH联合其它抗癫痫药治疗IS：①ACTH联合鲁米那治疗IS：在入选的10篇文献中，仅有1篇［１３］中文文献采用本组治疗。在该组病例中共13例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：发作减少50%或50 %以上者10例，发作无减少即无效3例，总有效率76.9%（10/13例）。无远期疗效随访。②ACTH联合丙戊酸钠治疗IS：在入选的10篇文献中，仅有1篇［１３］中文文献采用本组治疗。在该组病例中共5例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：发作减少50%或50%以上者5例，无远期疗效随访。因例数太少，故无法计算有效率。③ACTH联合维生素B6治疗IS：在入选的10篇文献中，仅有1篇［１７］英文文献采用本组治疗。在该组病例中共25例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：控制21例。远期疗效随访21例，复发者6例。总有效率为：84%（21/25例），复发率28.6%（6/21例）。④ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6治疗IS：在入选的10篇文献中，仅有1篇［１０］中文文献采用本组治疗。在该组病例中共25例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：控制和有效22例。远期疗效随访：随访22例，经随访6个～30个月，2例复发。总有效率88%（22/25例），复发率9.1%（2/22例）。⑤ACTH联合丙戊酸钠和维生素B6治疗IS：在入选的10篇文献中，3篇［１１，１２，１６］中文文献采用本组治疗。在该组病例中共46例患儿，采用本组治疗后，近期疗效：控制40例，发作减少50%或50%以上2例。远期疗效随访： 随访21例，经随访3个～26个月，4例复发。总有效率91.3%（42/46例），复发率19.5%（4/21例）。

    2.2.3  随访结果的不同方案比较：①ACTH联合氯硝基安定与ACTH联合硝基安定比较，总有效率分别为89/170（52.4%）、14/28（50%）。两组比较差异无统计学意义（χ２=0.0533，P=0.817）。复发率分别为8/72（11.1%）、5/28（17.9%）。两组比较差异无统计学意义（χ２=0.811，P=0.368）。②ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6与ACTH联合丙戊酸钠和维生素B6比较，总有效率分别为22/25（88%）、42/46（91.3%）。精确概率法（P=0.691）两组比较差异无统计学意义。复发率分别为2/22、4/21。精确概率法（P=0.412）两组比较差异无统计学意义。③ACTH联合苯二氮卓类与 ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6比较：总有效率分别为189/292(64.7%）、22/25(88%）。两组比较有统计学意义（χ２=5.6045，P=0.018）。复发率分别为13/100(13%)、2/22(9.1%）。两组比较差异无统计学意义（χ２=0.2555，P=0.613）。④ACTH联合苯二氮卓类与ACTH联合丙戊酸钠和维生素B6比较：总有效率分别为189/292(64.7%)、42/46(91.3%)，差异有统计学意义（χ２=12.9735，P=0.000）。复发率分别为13/100(13%)、4/21(19.0%)。两组比较差异无统计学意义（χ２=0.5256，P=0.468）。

   3  讨论

    婴儿痉挛症是婴儿时期一种特殊类型的癫痫综合征，主要特征是1岁以内发病，痉挛发作难以控制、精神运动发育迟滞和脑电图高峰失律。起病的高峰年龄为3个～5个月，发作通常表现为对称性的颈、躯干、上肢和下肢屈曲。发作于困倦或刚睡醒时容易出现，每次发作持续数秒，呈串状，每串发作少则3次～5次，多则上百次。婴儿痉挛发作间期的脑电图特征是高峰失律，典型的高峰失律表现为杂乱的双侧不对称的不同步的高波幅的多棘波和慢波或多灶性的棘波和慢波发放，于睡眠时明显。另外，少数患儿的脑电图也可无高峰失律，而仅表现为棘慢波、高波幅慢波等。该病远期预后较差，80%～90%起病后有精神运动发育停滞或倒退，约有70%的患儿为重度智力低下，给家庭和社会带来沉重的负担［１８］。目前对本病的仍然以ACTH为主，但国内外对于IS尚无统一的治疗方案，诸多学者认为早期控制痉挛发作利于改善预后。因此，寻找合理的治疗方案对改善患儿预后具有极其重要的意义。本文仅就ACTH同时联合不同抗癫痫药治疗IS方案的疗效进行和评价。

    对IS的治疗方案主要是应用ACTH或者ACTH联合丙戊酸钠、氯硝基安定、硝基安定、鲁米那等药物治疗。近年来Riikonen等［４］报道20 IU/d～40 IU/d 治疗效果与120 IU/d～160 IU/d无显著性差异；Yanagaki等［５］证明0.2 IU/(kg·d) 与1 IU/(kg·d)疗效无显著性差异；同时Kobayashi等［６］对疗程进行临床研究发现，疗程为2周与8周的疗效无显著性差异。所以目前,国内、日本、芬兰等多主张采用小剂量短疗程治疗以尽量减少其副作用的发生。另外，据报道新一代抗癫痫药如妥泰、拉莫三嗪、氨己烯酸、唑尼沙胺、左乙拉西坦等对IS都有较好的治疗效果，但是仍缺乏相应有力的循证医学证据，未能替代ACTH的一线地位。由于ACTH单用时仍有部分病例不能较好控制发作，需添加其它抗癫痫药物，故ACTH与目前哪种或哪类常用药物联合更有利于改善患者的预后开始受到关注。尽管通过检索国内、国外权威医学数据库获得的ACTH同时联合抗癫痫药治疗IS相关质量级别均为Ⅲ级，也未对患儿的病因进行分类讨论，但通过不同方案对IS近远期疗效的分析、总结和评价，仍有望对IS临床治疗方案的合理应用及将来进一步开展更合理的随机对照研究提供有益的线索。

    根据本研究分析结果，ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6或联合丙戊酸钠和维生素B6的有效率明显优于联合苯二氮卓类，但是在复发率方面无显著差异。ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6或丙戊酸钠和维生素B6较苯二氮卓类药物效果好，可能主要与不同药物的抗癫痫靶点不同有关。虽然目前关于药物抗癫痫的确切作用机制尚未完全阐明，但是一般认为苯二氮卓类药物抗癫痫的机制主要是通过苯二氮卓类受体介导的γ-氨基丁酸(GABA) /CL-离子复合物而达到抑制癫痫放电的作用。而丙戊酸钠、拉莫三嗪的抗癫痫机制则多是通过调节Na+通道，维生素B6主要是通过增强脑内抑制性神经递质的活性来达到抗癫痫的效果。ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6或丙戊酸钠和维生素B6治疗IS效果优于ACTH联合苯二氮卓类药物，推测可能是离子通道功能异常及维生素B6相关的一些代谢异常在IS的发病中起更重要作用。而目前还没有比较IS不同病因对疗效的影响的研究，所以亟需进一步更大规模的深入研究来阐明其确切机制，并指导制定更合理的治疗策略。

    另外，目前认为生酮饮食、丙种球蛋白也是治疗IS的有效方法。Eun等［１９］报道生酮饮食后无发作率达53.5%，发作减少90%率达62.8%；梁东等［２０］报道大剂量丙种球蛋白治疗IS的有效率为66.7%，它被认为是一种安全、有效、容易耐受且能够改善患儿远期预后的治疗方法。将来也应该对这些治疗的疗效与ACTH治疗进行比较。还应指出的是本文远期疗效以复发率作为指标，但从长远考虑远期疗效指标应为远期智力运动发育情况，因为远期智力运动发育是与患儿未来生活质量密切相关的，也是家长和医生最为关注的重点，但是目前国内外尚缺乏相关的系列报道。

    4  结论

    基于现有证据，ACTH联合丙戊酸钠和维生素B6及ACTH联合拉莫三嗪和维生素B6治疗IS疗效较好，故联合用药时可作为首选治疗方案。但是由于符合纳入标准的文献均为质量级别较低的Ⅲ级文献，且文献数量较少，论证强度较弱，而且进行归纳、分析、总结治疗效果、随访时间等均有一定差异，同质性较差，因此其结论尚需大样本、多中心临床随机对照试验进行验证。

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