胃复安、西沙必利对慢性肝病患者催乳素水平的影响

【摘要】  目的：观察胃复安、西沙必利对慢性肝病患者血清催乳素(PRL)水平的影响。方法:20例慢性乙型肝炎患者和20例肝硬化代偿期患者口服胃复安10 mg ，3次·d-1，15 d；另20例慢性乙型肝炎患者和20例肝硬化代偿期患者口服西沙必利5 mg，3次·d-1，15 d。开始服药和服药15 d后检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白、总胆红素（TBI）、催乳素（PRL）等指标。结果:口服胃复安15 d后慢性肝炎和肝硬化代偿期病人血清PRL明显升高，肝硬化代偿期病人血清PRL升高更明显。口服西沙必利前后患者血清PRL浓度无变化。结论:胃复安可以升高慢性乙型肝炎和肝硬化代偿期患者血清PRL水平，而西沙必利不影响PRL的水平。

【关键词】  慢性肝炎 肝硬化 催乳素 胃复安 西沙必利

    肝脏是机体内催乳素（prolactin,PRL）受体含量最丰富的器官之一[1]，20世纪70年代已经发现肝脏疾病的病理生理与PRL有密切关系，近30余年来不断有报道了慢性肝病患者尤其肝硬化患者PRL升高[2-5]。大量基础研究表明，PRL可以促进肝细胞增殖，改变细胞膜的流动性，改变肝脏糖、脂肪、胆汁代谢，对肝脏损害有保护作用[5]，所以对PRL与肝脏病理生理发展关系值得进一步进行临床研究。

    1  对象和方法

    1.1  研究对象

    选择2006年8月至2007年12月间在我院感染科门诊和住院就诊的患者，年龄35～60岁，均为男性，其中慢性乙型肝炎患者40例，肝硬化代偿期患者40 例。所有患者符合以下条件：（1）符合2000 年第十次全国病毒性肝炎学术会议《 病毒性肝炎防治方案》 慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化代偿期诊断标准 ;（2）病史清楚，有腹胀等胃复安、西沙必利药物使用症，除慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化外无其他疾病史;（3）服药情况清楚，入选前半年内未用抗病毒或免疫调节剂，半月前除服用护肝片、易善复等保肝药物外未服用过其他药物;（4）血清PRL浓度小于550 μU·ml-1。排除:（1）有夜班工作患者;（2）经常进行剧烈运动或从事较重体力劳动患者;（3）有肝掌、蜘蛛痣或男性乳房发育患者;（4）有特殊饮食偏好患者;（5）有酗酒史和药瘾史。

    1.2  分组

    慢性乙型肝炎和肝硬化代偿期患者随机分为两组，根据用药情况进一步分为慢性乙型肝炎胃复安组[20例，年龄(47.7±4.2岁）]，肝硬化胃复安组[20例，年龄(50.6±5.7)岁]；慢性乙型肝炎西沙必利组[20例，年龄（48.1±3.5）岁]，肝硬化西沙必利组[20例，年龄（50.1±6.6）岁]。

    1.3  给药方法

    胃复安（江苏宜兴市制药厂生产)片剂，剂量10 mg·片-1; 西沙必利(西安杨森制药有限公司生产)片剂，剂量5 mg·片-1。4组均为每次1片，每日3次，饭前15～30 min服用，口服2周。各组患者继续口服护肝药物。

    1.4  检测项目

    4组患者在给药前1～2 d以及服用药物15 d后两次分别检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBI）、PRL等指标。患者在安静房间平静20 min后再取血。取血时间在早上8点至8点30分。人血清垂体泌乳素免疫放射试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司提供，DFM?96型多管放射免疫计数器为合肥众成机电技术公司产品，按试剂盒说明书用放射免疫计数器检测血清PRL浓度。ALT、AST、ALB、TBI试剂盒购自南京建成生物工程研究所，使用生化全自动分析仪检测。

    1.5  统计学处理

    数据使用SPSS 11.0 软件统计，检验水平α=0.05 。所有计量资料采用x-±s表示；组间两两比较采用SNK法。

    2  结    果

    2.1  服药后状况

    所有患者服药后均未出现乳房感觉异常，未见男性乳房发育。

    2.2  两组服用胃复安前后肝功能和PRL浓度比较

    慢性乙型肝炎组和肝硬化代偿期组ALT、AST、ALB、TBI指标胃复安给药前后差异均无统计学意义(P>0.05)；但两组PRL水平用药前后差异有统计学意义(P<0.01)。给药前慢性乙型肝炎组和肝硬化代偿期组患者PRL无差异，给药后肝硬化代偿期组PRL高于慢性乙型肝炎组(P<0.05)，见表1。表1  胃复安给药前后肝功能和PRL水平 1)同组给药前后比较，P<0.01;2)与慢性肝炎组给药后比较，P<0.05

    2.3  两组服用西沙必利前后肝功能和PRL浓度比较

    服用西沙必利前后慢性肝炎组和肝硬化代偿期组ALT、AST、ALB、TBI、PRL均无差异。见表2。

    3  讨    论

    1928年Strickle等首先发现了以后被命名为PRL的激素，目前已知脑、蜕膜、胸腺、脾、淋巴等许多细胞和组织都有PRL基因表达。2005年和2007年两篇分别报道了肝干细胞和胆管上皮细胞在一定条件下也可以成为产生PRL的细胞[7]。但是PRL主要是由垂体前叶嗜酸细胞分泌，并受下丘脑皮质调节系统调控,下丘脑可释放PRL 刺激因子与抑制因子，多巴胺为主要抑制因子。表2  西沙必利给药前后肝功能和PRL浓度

    我们没有观察到西沙必利使用前后慢性乙型肝炎和肝硬化代偿期患者血PRL浓度变化。Brouwers等[8]在1980年发现给药胃复安可以使志愿者循环PRL浓度升高。此后胃复安升高PRL作用被广泛证实，并被用于动物实验作为PRL升高诱导剂。我们在慢性乙型肝炎患者和肝硬化代偿期病人同样观察到了胃复安升高PRL效果。给药前后慢性乙型肝炎患者和肝硬化代偿期病人ALT、AST、TBI、Alb等指标无明显差异，排除了PRL升高与肝病变化相关可能。2004年Ryszka等[6]在离体肝脏中发现PRL对肝脏具有保护作用[6]。2000年Jarrar等[9]给创伤?出血后大鼠胃复安，提高了PRL水平，改善了大鼠肝细胞功能。通过胃复安诱导肝炎患者PRL升高能否有益于部分患者病情改善值得进一步研究。

    对慢性肝病男性患者出现男性乳房发育是否与PRL升高有关目前存在争议[2,4]。有文献报道胃复安升高血清PRL并可使个别女性病人非授乳期泌乳。我们的观察没有见到男性慢性乙型肝炎患者和肝硬化代偿期病人血清PRL升高后乳房发育变化，所以推测慢性肝病患者出现男性乳房发育至少不是由PRL短期升高引起。

    20年前有学者开始认为肝病患者PRL升高与肝病严重程度有关[2]。2003年Zietz等[3]对52例肝硬化代偿期患者进行Child?Pugh分级，发现CPA、CPB、CPC患者之间PRL基础水平存在显著差异，PRL基础水平与Child?Pugh 得分呈正相关。PRL升高与肝病严重程度相关的原因目前不十分清楚。我们观察到慢性乙型肝炎患者和肝硬化代偿期患者对胃复安诱导反应不一，肝硬化代偿期患者诱导后PRL 升高更加明显。考虑到胃复安是通过抑制多巴胺受体而使垂体分泌PRL增多机理，我们认为肝病严重程度不同的患者脑垂体多巴胺受体表达可能存在差别。肝性脑病患者PRL常处于显著增高水平[2]，多巴胺受体可能存在十分异常表达。

【文献】
  [1]NAGANO M, KELLY P A. Tissue distribution and regulation of rat prolactin receptor gene expression[J]. J Biolog Chem，1994， 269(18): 13337?13345.

[2]曾民惠，萧树东. 肝脏与内分泌[M].北京：人民卫生出版社，1995：82.

[3]ZIETZ B, LOCK G, PLACH B, et al. Dysfunction of the hypothalamic?pituitary?glandular axes and relation to Child?Pugh classification in male patients with alcoholic and virus?related cirrhosis[J]. European Journal of Gastroenterology & Hepatology,2003, 15（5）：495?501.

[4]FARTING M J G, GREEN J R B, EDWARDS C R W, et al. Progesterone, prolactin, and gynaecomastia in men with liver disease[J]. Gut, 1982, 23：276?279.

[5]张顺财，王吉耀，刘厚钰，等. 门体分流在肝硬化代偿期患者性激素改变中的作用[J]. 上海医科大学学报，1996, 23(1):22?24.

[6]RYSZKA F, DOLINSKA B, SAWSKI M, et al. Effect of prolactin on release of selected enzymes from the isolated rabbit liver[J]. Transplantation Proceedings，2004,36：2583?2585.

[7]LEE E J, RUSSELL T, HURLEY L, et al. Pituitary transcription factor?1 induces transient differentiation of adult hepatic stem cells into prolactin?producing cells in vivo[J]. Molec Endocrinol,2005,19(4):964?971.

[8]BROUWERS J R , ASSIES J, WIERSINGA W M, et al. Plasma prolactin levels after acute and subchronic oral administration of domperidone and of metoclopramide: a cross?over study in healthy volunteers[J]. Clin Endocrinol,1980,12: 435?440.

[9]JARRAR D, WANG P, SONG G Y, et al. Metoclopramide: a novel adjunct for improving cardiac and hepatocellular functions after trauma?hemorrhage[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2000, 278: E90?E95.