臀肌挛缩发病聚集区人群干预效果的前瞻性观察

               作者：王剑  孔繁增  苏峰  申永清  金春亭

【摘要】  目的：利用控制可疑致病因素，进行人群干预试验并观察效果，探讨臀肌挛缩症的病因及控制方法。方法：在控制苯甲醇青霉素肌肉注射这一因素后，从2001~2005年连续五年对病区进行观察，通过发病率和患病率来探讨该干预措施的效果。结果：苯甲醇青霉素肌肉注射是一种危险的致病因素，但不是唯一的、必须的致病因素。结论：臀肌挛缩症是一种社会性疾病，要杜绝此病的群体发生，除了药物因素，社会因素更重要。

【关键词】  臀肌挛缩症；苯甲醇；青霉素；社会性疾病

　　华北某村是臀肌挛缩症聚集性高发区，自1998年3月以来，陆续出现发病，1999年当地医疗部门开始接受此类病人，病区患者中至今约有80余人经手术行松解术。在1999~2000年我们曾对病区多次组织人群体检和流行病学调查，并撰写出调查报告公开发表(《公共卫生》2001年第12期)。在以上的工作基础上，2002年河北省科技厅正式将《臀肌挛缩症的病因学研究》课题列为省重点医学科技攻关项目。根据流行病学队列研究原则，在周密细致的科研设计基础上，从2001年开始，我们在病区进行了为期5年的人群干预与效果监测工作，观察期限结束后于2005年5月再次入村进行全面流行病学调查，现将结果报告如下。
　　
　　1  资料与方法

　　1?1  一般资料  截至2005年该村常住总人口为2386户、共6136人,其中农业人口4840人(男2249、女2591)，3至13岁儿童993人占该村总人口的16?2%，与五年前比较农业人口总数和常住儿童数略有下降，外来人口数、总人口数有所上升[1]。村中现有个体医疗门诊16家，较五年前增加3家;幼儿园3家均为私人开设,中学、小学各1所，为村集体举办，村中儿童大多就读其间。

　　1?2  人群干预方法与效果监控  经我们在该病区前期流行病学调查和现有资料，将儿童肌肉注射特别是青霉素苯甲醇混合液的长期注射，设定为臀肌挛缩症可控制的、最主要的危险因素。我们将消除这一可疑危险因素作为实施人群干预措施的主要内容。在此聚集发病区内，对同一现场同一人群进行人群行为干预的前瞻性研究，在控制该因素5年后将观察到的同一人群臀肌挛缩症的发病水平与2000年的基线资料进行比较、分析。根据健康与健康促进的原则以“知、信、行”理论为指导依据[2]，我们对重点人群采取如下健康宣教的行为干预措施。第一，以2000年在该病区的大面积人群体检和流行病学调查为工作契机，在各诊所发放宣传材料和口头宣讲,告诫乡村医生禁止使用苯甲醇作为青霉素溶媒进行肌肉注射。在其他肌注药物使用方面，要求严格控制注射期限和注射密度，即不论何种针剂，5岁以下儿童使用最长不超过3d,需再次使用者，最少间隔1个月后再行肌肉注射。第二，对个体诊所限定用药规则：一般轻症以口服给药为主，较重疾患以静脉给药为主要途径，尽量减少或不用肌肉注射这一给药途径。第三，在体检和流行病学调查过程中，向儿童家长、学校教师、在校儿童进行宣传，病后不要接受私人门诊的药物注射治疗。第四，在以后的5年里，课题组每隔4~6个月定期进入病区，走访个体诊所进行监控，抽查随访儿童接受肌注的情况，了解有无可疑新病例出现，同时不间断地进行宣传教育，以巩固人群干预措施的执行，提高依从性。

　　1?3  期末调查方法  干预期满5年，课题组成员入村，走访村委会、学校老师、乡村医生了解有无可疑新病例出现。重点对幼儿园、小学内人群调查体检，特别是对9岁以下人口严格按初次调查[1]所定诊断标准筛查确诊，着重摸清近5年内新发生病人数和现患人数。

　　2  结果

　　2?1  干预效果  经过长期的广泛宣传教育，特别是由于村内乡医乔某，使用苯甲醇作为青霉素溶媒来缓解肌注疼痛的做法较早、较普遍，患儿家长在掌握如上知识后将其联名上告索赔，这对村中各诊所震动极大，再加上一次性输液器近年的广泛推广使用，从2001年后村中乡医普遍不再使用肌肉注射的给药途径，儿童病后接受肌肉注射的人次数急剧下降。在2001~2005年观察期内的每隔4~6个月的周期随访中，经询问调查个体诊所，结果显示：最近两周内儿童接受肌肉注射率波动在0?31%~0?54%之间(两周内儿童肌肉注射率=询问前两周内乡医向儿童肌肉注射总人数/儿童总人数)。干预观察期结束后的流行病学调查中所得资料计算该项指标为0?37%，基本与随访观察期间注射率一致，而研究开始前的1999年此率的估计值约为7%[1]。研究前后该暴露因素的存在有显著差异（P<0?05），充分说明该项干预措施的执行情况良好、可信。走访各诊所调查也发现，16家个体诊所中除两家仍然有肌肉注射业务外，其余不再开展此项工作。以上结果可视为儿童肌肉注射这一臀肌挛缩症的最主要危险因素，在该病区已基本消除，人群干预措施的执行情况已达到课题设计的基本要求。

　　2?2  期末发病率、患病率  5年干预观察期限结束后，课题组对病区3~13岁人群各年龄组普查体检。9岁以下各年龄组未发现臀肌挛缩症患者，10岁以上各组未见新发病例出现。经统计10岁以上各年龄组患病率如下：10岁组2?13%，11岁组19?51%，12岁组19?14%，13岁组9?31%。14岁以上人口，因有许多出外读初中，人口变动较大与5年前已无可比性，故未进入村办中学进行体检调查。将如上调查所得资料，与5年前同一人群组的基线资料比较结果见表1。进行出生队列分析，结果见图1。从图中我们可以直观的看到，2000~2005年两次调查患病率线图吻合的很好，属于同一个出生队列，其他年龄组未见发病。如上统计分析结果充分证明，干预措施的实施是有效的，干预前后各年龄组同一人群患病水平基本持平，说明各组均为5年前旧有病人，近5年去除注射因素后确实无新发生患者出现。据此我们可以认为，此项人群干预措施的实施对控制臀肌挛缩症的发病具有显著效果。

　　表1  各年龄同一人群组干预前后患病率比较(略)
   
　　图1  臀肌挛缩症的出生队列分析　略
　　
　　3  讨论
　　
　　此次社区人群干预实验的结果说明，儿童注射性臀肌挛缩症可能与苯甲醇青霉素混合注射有关，但不是唯一致病因素。尽管该病病因目前尚无定论，但控制了肌肉注射给药这一可疑危险因素后，是完全可以消除儿童臀肌挛缩症群体发病现象的。这种由队列研究所得到的前瞻性结论，能够验证可疑危险因素与疾病的因果关系的假设，是一种由“因”至“果”的观察，论证因果关系的能力强[3]，故如上结论较其他的实验或调查应具有更大的说服力。

　　
　　表2  不同实验组肌纤维病变情况  　略
   
　　在对前人研究的回顾中我们也注意到，许多学者将注意力多集中在寻找是何种药物造成臀肌挛缩的这一方向上。特别是顾氏和史氏的动物造模研究[4,5]和北京药检所的研究[6]，基本确立了苯甲醇青霉素病因论。为此课题组也重复进行了动物造模实验。但在药物注射量、注射密度和注射期限等方面，我们都做了减少的处理。其目的是为使动物造模的试验条件更接近发病人群所接触实际水平，以此来进一步观察在比前人更低的致病条件下，同类动物的发病水平。课题组用40只幼年仔兔(平均体重940±110g)80侧臀分为6组每日1次注射不同药物1ml,两周后停止给药，继续饲养60d后同时宰杀取材。为避免主观观察偏倚，取材与镜下看片均遵循双盲原则进行。我们将镜下所见动物模型的病理改变归结为如下三种情况：肌纤维轻度萎缩，LC浸润，间质纤维组织增生。根据如上病变在各观察对象是否出现，我们将各组观察对象分为三类：病变显著(+)、可疑病变(±)、未出现病变(-)，结果见表2。将如上结果出各组的分类构成比进行行列表卡方检验，尚不能认为不同试验因素的组合对实验结果有影响。但在进行组间对比时发现（结果见表3），只有空穿对照组和2%苯甲醇+10万单位青霉素组的结果具有显著性差异(P<0?05)，这似乎在提示我们，只有青霉素和苯甲醇进行一定浓度的组合使用，才可能在短期内对患者构成威胁。结合史氏、顾氏的实验条件和实验结果，对照本次试验在注射剂量小、注射密度低、注射时间短的条件下，动物臀肌纤维化程度低、病理改变轻、群体中出现病变的频率小，特别是轻度病理改变在各组均有出现的实验结果，更使我们有理由认为：苯甲醇青霉素注射液是一种严重的致病因素而不是唯一的、必须的致病因素。这也从基础实验的角度，印证了我们如上从人群干预实验得出的结论。

　　表3  不同实验组病变情况的统计学比较　略

　　课题组也曾试图解释，为何只是在儿童中出现此类疾病的群体发病，通过显微镜对成年个体和幼年个体的小鼠、大鼠、家兔、狗及人体的臀肌纤维进行了形态学超微结构的比较观察。结果提示：幼年个体与成年个体臀肌超微结构基本相同，只是幼年个体臀肌细胞肌原纤维处在发育中，可见肌纤维粗细不等、肌节相对较短、胞核位于细胞中部者较常见，在细胞器类型、数量等方面未见明显差异。这也从一个侧面提示，处于生长发育旺盛的幼年个体臀肌细胞可能受到影响后更容易造成肢体活动限制。在临床实践中我们也可以看到，不论成年个体或幼体，其他一些药物过于频繁、长期的肌肉注射也都可造成肌肉组织的损伤。只是由于三岁以下小儿注射面积小损伤部位集中，特别是由于幼儿处于快速的生长时期，以致轻度受损的肌纤维难以与其他部位同步生长。由此造成患儿行动受限特别明显，从而引起患儿家长的注意和就诊。他们求医行为的出现，进一步引起外科医师的重视和临床研究。而同样的情况如果出现在成年个体则只出现硬节不消、注射困难、药液外溢等现象，很少造成下肢活动受限这种严重后果。由此我们有理由认为，臀肌挛缩症是一种不按医疗规章行事而造成的医源性疾病，而不是单纯某种药物使用不当造成的药源性疾病。从这种病的群体发病只出现在，只出现在80年代以后，尤其是集中出现在农村个体医疗门诊代替农村合作医疗以后的时期，这种时间分布和地区分布上的特点，可以使我们认定，这是一种由于利益趋使造成的，长期过量注射和一孩化过度寻求医疗照顾的结合产物，它应属于社会原因促成的医源性疾病。从国外几乎未见此病的群体出现而国内城市也很少有此病的群体出现这一点上也可以反证我们的这一观点是成立的。从我国的医疗卫生史也可以知道，青霉素肌肉注射已有至少半个世纪的，而青霉素苯甲醇的混合注射也可以至少追溯三十年以上的历史。其他一些地区也有青霉素苯甲醇混合注射史，但却未见群体发病的现象，这些是否都可以佐证苯甲醇青霉素混合注射并非唯一的致病因素。因此我们认为：正是个体医生忽略长期注射的危害，家长在孩子稍有小病后就要求打针，注射又可以使个体医生的收入增多，这些非医学的原因，造成一些县乡镇广泛出现了多种药物的混合，频繁、长期用于婴幼儿肌肉注射的现象，这些都是造成各地臀肌挛缩症群体性发病的社会原因。由此我们也看到了，医疗市场的混乱会给社会和群众造成多大的危害。从这一点说，儿童臀肌挛缩症的群体性发病，决不是个单纯的医学问题，我们更应该把它看成是一个社会问题来认识和处理。要杜绝此病的群体发生，重点不在于筛检确认何种药物是最主要的致病因素，而是套用毛泽东的话“严重的问题是农民”，即教育农村乡医和儿童家长，严格医疗注射及用药规程，不要再对婴幼儿长期频繁使用肌肉注射这一给药途径，只有这样才能消除这种不当医疗措施滥用于儿童所造成的恶果。我们相信，随着媒体近几年对此类事件的大量报道，即使该病病理、病因尚未完全彻底搞明，臀肌挛缩症的群体性发病现象也终将会停止。

【文献】
  　　1 孔繁增，苏峰，王健，等.华北某村臀肌挛缩症发病情况调查报告/[J/].公共卫生，2001，17(12)：1131?1132

　　2 黄敬亨主编.健康教育学/[M/].北京：出版社，2000.32?33

　　3 傅华主编.预防医学/[M/].第4版.北京：人民卫生出版社2004.300?301

　　4 顾洁夫.儿童臀肌挛缩症的诊治及病因学研究/[J/].中华小儿外科杂志，1989,10(6)：353?355

　　5 史占军，杨守铭，吉晓丽，等.臀部肌肉注射致臀肌挛缩的实验研究/[J/].第一军医大学学报，1994，14(4)：263?265

　　6 北京药品检验所生物测定室.苯甲醇作为青霉素溶媒的探讨/[J/].药学通报，1987，2：55