替考拉宁治疗革兰阳性球菌感染35例临床分析
【摘要】 目的 评价替考拉宁革兰阳性（G+）球菌中、重度感染的疗效和安全性。方法 对35例G+球菌感染患者给予替考拉宁治疗，观察临床疗效、细菌学清除率以及药物不良反应。结果 35例G+球菌感染中有下呼吸道感染22例、败血症5例、皮肤软组织感染3例、导管相关感染3例、骨关节感染1例、心内膜炎1例；金黄色葡萄球菌24株，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占83.3%（20/24），表皮葡萄球菌5株，粪肠球菌3例，屎肠球菌2例和溶血性葡萄球菌1例；药敏测试葡萄球菌和肠球菌全部替考拉宁敏感（100%），万古霉素葡萄球菌全部敏感，肠球菌敏感率80%（4/5）；替考拉宁临床有效率为82.9%（29/35），痊愈率为45.7%（16/35），细菌学清除率（按菌株计）为88.6%（31/35），均无明显不良反应。结论 替考拉宁治疗中、重度G+球菌感染疗效佳，安全性好；对临床高度怀疑耐甲氧西林葡萄球菌或肠球菌感染患者可经验性予以替考拉宁治疗。
【关键词】 替考拉宁 革兰阳性球菌 治疗
近年来，革兰阳性菌感染的发生率有明显增多之势，据报道，血培养中革兰阳性菌的比例已从1984年的40%上升到1992年的80%；院内感染的革兰阳性菌比例也逐年增高。另外，革兰阳性菌对抗生素的耐药率明显增高，尤其是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等［1］。替考拉宁（teicoplanin,壁霉素）是继万古霉素后研制的治疗革兰阳性（G+）球菌的糖肽类抗生素，由于化学结构上增加了脂肪酸侧链，相对分子质量增大，故在药物代谢动力学上显示出良好的特性，组织穿透力强,能在细胞内浓集，蛋白结合率超过90%，半衰期显著延长。它对于革兰阳性菌，尤其是对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）有较强的抗菌活性［2］。其体外抗菌活性与万古霉素相似，并对耐万古霉素肠球菌中的Van B和Van C敏感［3］。我院近年来用替考拉宁治疗多例革兰阳性（G+）球菌感染患者，取得了良好疗效，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 35例患者均为我院2002年1月～2005年6月住院病例。男21 例，女14例；中位年龄55岁（32～78岁）。基础疾病有慢性阻塞性肺气肿18例，颅脑手术7 例，烧伤4例，恶性肿瘤4例，心胸手术1例，骨外伤1例。
1.2 治疗方法 替考拉宁剂量、用药方法和疗程：临床诊断G+球菌感染留取检验标本时即开始治疗。替考拉宁 ［teicoplanin,商品名为他格适（Targocid）,赛诺菲安万特公司］0.8ｇ加入5%的葡萄糖液或生理盐水100ml中静脉点滴，每天1次，第3天起0.4ｇ每天1次，疗程7～14天，根据病原菌和临床情况可适当增减。其中有28例合并应用其他抗生素，如头孢类、喹诺酮类、碳青霉烯类等, 7例合用氟康唑。
1.3 观察指标 逐日记录临床症状、体征变化；治疗前后血、尿常规和肝、肾功能及细菌学随访，以纸片法测定分离菌对替考拉宁、万古霉素等抗生素的药物敏感性，部分病例用琼脂二倍稀释法测定药物最低抑菌浓度；下呼吸道感染者治疗前后行胸部X线摄片。
1.4 疗效及不良反应 依据卫生部1993年《抗菌药物临床研究指导原则》,临床疗效按治愈、显效、进步、无效4级评定，痊愈与显效合计为有效，有效率。细菌学疗效按清除、部分清除、未清除、无法评价4级评定。不良事件与药物因果关系分为有关、很可能有关、可能有关和可能无关，根据前两者统计药物不良反应。
2 结果
2.1 临床疗效 35例患者中治愈16例（45.7%），显效13例（37.1%），好转2例（5.7%），无效4例（11.4%），总显效率为82.9%，痊愈率为45.7%。其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者有效率达95.0%（19/20）。
2.2 细菌学疗效 35例患者从血、痰、脓液及分泌物中培养发现G+球菌：金黄色葡萄球菌24株，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占83.3%（20/24），表皮葡萄球菌5株，粪肠球菌3例，屎肠球菌2例和溶血性葡萄球菌1例；药敏测试葡萄球菌和肠球菌全部替考拉宁敏感（100%），万古霉素葡萄球菌全部敏感，肠球菌敏感率80%（4/5）。
细菌学疗效：清除28例（80.0%），部分清除3例（8.6%），未清除3例（8.6%） ，无法评价1例（2.8%） ，细菌学清除率（按菌株计）为88.6%（31/35），其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌全部清除20例（100%）。
2.3 不良反应 35例患者有1例（2.8%）发生恶心、呕吐，程度轻微，经对症处理缓解。所有患者均未出现红人综合征或肝、肾功能损害，亦未见听神经损害、心血管事件或血细胞减少等不良反应。
3 讨论
糖肽类抗生素是目前临床上对革兰阳性菌抗菌活性最强的抗生素,是临床上MRSA等革兰阳性耐药菌的首选药物。替考拉宁是一种糖肽类抗生素,其临床疗效与万古霉素相似,但比万古霉素有更大的亲脂性,因而用药后能迅速分布在各组织中,也能穿入吞噬细胞内，在体内半衰期更长,毒性反应更低,耐受性也较好［4］,可以静脉或肌肉注射,无需进行常规血清监控。其抗菌机制主要是抑制细胞壁新生肽链的延长及阻碍新生肽链的交联反应，干扰细菌细胞壁的合成而发挥杀菌效应。
替考拉宁对耐甲氧西林葡萄球菌感染与万古霉素一样敏感，而对肠球菌感染的敏感性优于万古霉素。本研究体外药敏显示, 葡萄球菌和肠球菌全部替考拉宁敏感（100%），万古霉素葡萄球菌全部敏感，肠球菌敏感率80%（4/5）。临床总显效率及细菌学清除率分别为82.9%和88.6%。结合以及我院使用万古霉素的经验，笔者认为对于大部分葡萄球菌感染替考拉宁与万古霉素疗效相当,但不良反应少而轻微，而耐甲氧西林葡萄球菌或肠球菌感染,尤其是多重耐药肠球菌感染,宜首选替考拉宁治疗。
耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）是由结构基因mecA编码产生青霉素结合蛋白PBP 2a，它不但与β内酰胺类抗生素的亲和力均极低,而且具有其他高亲合力ＰＢＰ的功能,当β内酰胺类抗生素抑制了其他PBP时,PBP 2a可替代它们完成细菌细胞壁的合成,从而使细菌得以生存［5］。MRSA是引起感染的重要病原菌,而且感染率有增高趋势。各地报道的MRSA感染率差异较大,我国医院MRSA占金葡菌的40%～90%,高发区在烧伤病房、外科病房、重症监护病房,多见于皮肤软组织、伤口感染,带机呼吸的下呼吸道感染、心内膜炎、菌血症等［6］。临床治疗手段非常单一,重症感染的患者应首选万古霉素或替考拉宁。1996年日本报道了第一株对万古霉素和替考拉宁的敏感性均降低的金黄色葡萄球菌,引起全世界医学界的普遍关注, 从2002～2004年在美国已经报道了3株万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌，我国目前还没有此类报道，本研究亦未发现。但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占83.3%，与文献报道相近，采用替考拉宁治疗，临床疗效及细菌学疗效均非常理想。
肠球菌是人体肠道中的正常菌群。自20世纪80年代报道耐万古霉素肠球菌以来,有关肠球菌的耐药情况引起全球微生物工作者的关注，肠球菌已逐渐成为我国医院感染尤其是革兰阳性球菌所致医院感染的主要病原菌之一［7］。肠球菌对糖肽类抗生素产生耐药性的机制较复杂［8］，深入研究发现其耐药基因有5种表型，其中Van A表型对万古霉素和替考拉宁均具有高度耐药性；Van B表型对替考拉宁敏感性仍较好，万古霉素不同程度耐药；Van C对万古霉素及替考拉宁呈固有耐药；Van D对万古霉素中度耐药,对替考拉宁低度耐药或敏感；Van B对万古霉素低度耐药,对替考拉宁敏感［9］。应根据药敏试验结果及耐药机制选用抗生素，本研究体外药敏显示, 肠球菌全部替考拉宁敏感（100%），万古霉素肠球菌敏感率80%，故临床发现或怀疑肠球菌感染时可考虑使用替考拉宁。
因此笔者认为，替考拉宁治疗G+球菌感染临床卓有疗效，药物不良反应轻微。对高度疑似G+球菌感染重症患者可用作经验性治疗，对多重耐药G+球菌感染可作为首选药物，虽其价格较高，但以疗程费用，替考拉宁并不高于其他抗生素。
【文献】
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3 Smith SR, Cheesbrough J, Spearing R, et al. Randomised prospective study comparing vacomycin with teicoplanin in the treatment of infections associaled with Hickman catheters. Anitimicrob Agents Chenther, 1999,33: 1193-1197.
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