小剂量氯胺酮用于瑞芬太尼麻醉后痛觉过敏的临床研究

【摘要】 目的 观察小剂量氯胺酮是否能抑制瑞芬太尼复合吸入麻醉所致的痛觉过敏。方法 腹腔镜下胆囊切除术患者60例，20～60岁，ASA分级I～II级，随机分为3组：对照组(C组)术中仅用吸入麻醉；瑞芬太尼组(R组)术中持续靶控输注靶浓度4 μg/L的瑞芬太尼；氯胺酮组(K组)术中持续靶控输注靶浓度4 μg/L的瑞芬太尼，缝皮时给予氯胺酮0.5 mg/kg。记录3组患者拔管时间、拔除气管导管后的口述疼痛评分，拔管后2、4、12、24 h的视觉疼痛模拟评分(VAS)，4 h内再次要求镇痛的人数和拔管后24 h内的不良反应。结果 R组和K组患者苏醒和拔管时间显著短于C组(P<0.05)。拔管15 min时，R组患者疼痛评分显著高K组和C组(P<0.01)，拔管后2、4 h的VAS评分R组患者疼痛评分显著高K组和C组(P<0.05)，12 h R组和K组VAS评分显著高于C组(P<0.05)。术后4h内R组患者再次要求镇痛时间较K组和C组多。术后3组患者不良反应无显著差异。结论 手术中大剂量应用瑞芬太尼会诱发术后痛觉过敏，氯胺酮对瑞芬太尼麻醉术后疼痛具有明显的抑制作用，且不增加不良反应。?
　　【关键词】瑞芬太尼；氯胺酮； 痛觉过敏??
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　　【Abstract】 Objective To evaluate the preventive effects of ketamine on the patients with postoperative hyperalgesia after large-dose remifentanil-based anesthesia．Methods 60 patients undergoing laparoscopic cholecystectomy were randomly assigned to 3 groups (n=20)，group R received intraoperative remifentanil by TCI at 4μg/L, group K received intraoperative remifentanil by TCI at 4 μg/L and ketamine 0.5 mg/kg at skin closure, group C received no drug infusion. Anesthesia was maintained with sevoflurane. The four-level verbal rating scale after trachea extubation，VAS score at 2，4，12，24 hours after extubation were recorded. Results The emergence times were significantly shorter in the Group R and Group K than those in Group C(P<0.05)．Pain scores in Group R were significantly higher than those in Group K and group C during the first 15 postoperative minutes (P<0.01)． The VAS scores at 2，4 hours in group K were lower than those in group R(P<0.05). More patients in Group R required analgesia than those in Group C and Group K. The adverse drug reaction showed no significant difference in three groups. Conclusion Small dose ketamine can attenuate postoperative hyperalgesia after large-dose remifentanil-based anesthesia and without increasing the incidence of side effects.?
　　【Key words】Remifentanil； Hyperalgesia；Ketamine
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　　瑞芬太尼是一种新型超短效的阿片受体激动剂，因其镇痛效果好、作用时间短和可控性好，可以持续输注至手术结束而不会造成苏醒延迟和呼吸抑制，近几年广泛用于临床。但大剂量或长时间应用会诱发疼痛加剧或痛觉异常的现象，即痛觉过敏^[1]。动物研究表明，小剂量NMDA受体拮抗剂氯胺酮可以抑制瑞芬太尼所致的痛觉过敏现象^[2]，但在人体上尚无定论。本试验旨在人体观察小剂量氯胺酮是否能抑制瑞芬太尼复合吸入麻醉所致的痛觉过敏。?
　　1 资料和方法?
　　1．1 一般资料 选择北京大学深圳2008年3月至2008年6月ASA I～Ⅱ级的腹腔镜下胆囊切除术患者60例，男37例，女23例，年龄22～60岁，体质量45～70 kg，按照完全随机分组的原则，利用随机数字表将所有患者分为3组，对照组(C组)，瑞芬太尼组（R组），小剂量氯胺酮组(K组)，每组20例。所有患者肝、肾功能无明显异常，无高血压、冠心病或精神疾病病史，无溃疡病史。?
　　1.2 麻醉方法 3组均采用静吸复合全麻。采用异丙酚2 mg/kg、靶控输注瑞芬太尼效应室浓度3 μg/L (批号071006，宜昌人福药业)，维库溴铵0.1 mg/kg进行全麻诱导，气管插管后行机械通气，维持呼气末二氧化碳分压35～40 mm Hg （1 mm Hg=0.133 KPa）。麻醉维持对照组(C组)术中吸入七氟烷，瑞芬太尼组(R组)和氯胺酮组(K组)术中吸入七氟烷及持续靶控输注效应室浓度为4 μg/L的瑞芬太尼，维库溴铵维持肌肉松弛。手术结束前10 min停用七氟醚，瑞芬太尼则持续泵注至术毕。缝皮时K组给予氯胺酮0.5 mg/kg，C组和R组暂不给药。手术结束后送恢复室，待患者苏醒后拔管。拔管后在术后恢复室停留30 min，询问患者疼痛情况。所有患者不用任何阿片拮抗剂和催醒药物，均未用术后镇痛泵。?
　　1.3 监测内容 监测内容包括：①苏醒和拔管时间；②拔除气管导管后0 min和15 min口述疼痛评分：0为无痛，1为轻微疼痛，2为中等度疼痛，3为剧烈疼痛/哭闹。③拔管后视觉疼痛模拟评分(visual analogue scale，VAS)：由患者根据疼痛程度选择0～10分之间的数值表示，无痛记为0分，最剧烈疼痛记为10分。分别记录拔管后2、4、12、24 h的VAS值。④拔管后4 h内患者主动要求镇痛人数。⑤拔管后24 h内的不良反应。? 　1.4 统计学方法 使用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料均以均值±标准差(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ²检验。P<0．05则认为差异有统计学意义。?
　　2 结果?
　　各组患者性别构成、年龄、体质量、手术时间比较均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。?
　　R组和K组患者苏醒和拔管时间显著短于C组(P<0．05)。拔管后0 min时，3组患者疼痛评分无显著差异。拔管后15 min时，R组患者疼痛评分显著高K组和C组(P<0.01)。见表2。拔管后2 h和4 h R组患者VAS评分显著高K组和C组(P<0.05)，12 h R组和K组VAS评分显著高于C组(P<0.05)，24 h各组VAS评分无统计学差异，见表3。拔管后4 h内R组12例、C组3例、K组6例主动要求镇痛，R组患者要求镇痛人数明显较K组和C组多。术后3组患者不良反应无显著差异，无一例出现精神症状，见表3。?  
　　
　　3 讨论?
　　瑞芬太尼是一种短效阿片类药物，主要在肝脏外经血液和组织中的非特异性酯酶代谢，迅速水解为无生物活性的代谢物瑞芬太尼酸，其镇痛强度大，起效和恢复迅速^[3]，剂量容易控制。本研究结果即显示术中复合输注瑞芬太尼组的患者，术后清醒时间和拔管时间显著短于单纯吸入麻醉组。原因在于复合输注瑞芬太尼可以减少全麻药吸入，并且瑞芬太尼代谢迅速，因而苏醒时间大大缩短。?
　　由于显而易见的优点，瑞芬太尼近年被广泛应用于临床麻醉，但术中应用大剂量瑞芬太尼可能会诱发严重的术后疼痛，甚至疼痛异常，即对正常个体不产生疼痛的轻触摸等都可能产生剧烈疼痛，这种现象被称为痛觉过敏。国外许多学者研究证实手术中大剂量使用瑞芬太尼后，术后疼痛发生早且强，术后阿片药物的需要量增加，易产生急性阿片耐受和超敏现象^[4-5]。本试验显示即使是微创的腹腔镜手术，瑞芬太尼组的术后疼痛评分显著高于对照组（P<0.01）。术毕15 min时R组患者中度以上疼痛者13例，达65%。?
　　许多学者研究了瑞芬太尼导致痛觉过敏机制。Dirks^[6]证实瑞芬太尼的术后超敏与脊髓背角神经元的敏感化有关，认为中枢敏感化是主要原因。在细胞水平，这些神经元均含μ受体。Guntz^[7]的动物实验也证明瑞芬太尼停药后，含μ受体的神经元通过上调cAMP通路，大量激活NMDA受体。NMDA受体通道开放后通过一氧化氮合酶（NOS）可促进大量NO产生，NO弥散到细胞外产生毒性作用，而NO又促进了NMDA受体的活性，形成正反馈，从而提高神经元的兴奋性，使疼痛中枢敏感化^[8]。 ?
　　氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂，对NMDA受体的拮抗作用可能包括两个方面：与开放的通道结合后降低平均开放时间；通过变构效应减少通道开放的频率^[9]。氯胺酮可抑制突触前膜谷氨酸盐的释放和加强突触后膜中Mg²⁺对NMDA受体通道的堵塞，通过阻断疼痛发生的中心环节抑制疼痛中枢敏感化的产生^[10-11]。氯胺酮因容易引起感觉和认知的异常以及幻觉的发生故并未大规模用于术后镇痛，但近年来提倡的小剂量 (<1 mg/kg静脉)可以避免这些缺点。本研究显示小剂量氯胺酮可有效抑制使用瑞芬太尼麻醉后腹腔镜下胆囊切除术的术后疼痛，并未出现不良反应，且不延迟苏醒和拔管时间。对于这样的微创手术，使用瑞芬太尼和小剂量氯胺酮既能使苏醒迅速，又不引起术后疼痛，不需使用镇痛泵，也节约相当的费用。?
　　
　　
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