单药多西他赛联合放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究
【摘要】目的：观察多西他赛（国产艾素）单药联合放疗与顺铂（DDP）加5-氟尿嘧啶（5-FU）联合放疗局部晚期鼻咽癌的比较。方法：47例局部晚期鼻咽癌患者随机分为治疗组24例，对照组23例，治疗组单药多西他赛35 mg/m2,1次/周，同期直线加速器放疗；对照组顺铂30 mg/m2,第1-3天，5-氟尿嘧啶500 mg/m2,第1-5天，同期直线加速器放疗。结果：近期疗效评价，鼻咽原发灶及颈部淋巴结（CR+PR）两组无差异（P<0.05）;一年内两组无疾病进展生存率（PFS）无差异（P<0.05）；两组毒副反应比较，治疗组恶心、呕吐及口腔黏膜反应明显低于对照组（P<0.05），但中性粒细胞减少发生率高于对照组（P<0.05）。结论：单药多西他赛治疗鼻咽癌，近期疗效相似，不良反应轻微，可耐受，是局部晚期鼻咽癌可选择的药物。
【关键词】多西他赛；鼻咽癌；放射治疗
［Abstract］ objective: To evaluate the objective anti-tumor efficacy of docetaxel combined with radiotherapy versus cisplatin/5-fluorouracil(CF) regimen combined with radiotherapy on locally advanced nasopharyngeal carcinoma. METHODS: 47 cases of locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomized into docetaxel group (n=24) and CF group (n=23), patients in docetaxel group received docetaxel 35mg/m2 iv once a week during 7 or 8 weeks and received radiotherapy by linear accelerator simultaneously while patients in CF group received cisplatin 30mg/ m2 iv d1-3, 5-Fu 500 mg/ m2 iv d1-5 at the 1st and 5th week and the radiotherapy was performed as the docetaxel group. RERULTS: The change of primary cancer and metastasis of neck lymph nodes were no significant difference between two groups. There was also no significant difference in 1 year disease progress-free survival rate between two groups. The occurrence rates of nausea, vomiting and mucositis in docetaxel group was less than in CF group, while the occurrence rate of leucopenia was higher than in CF group. CONCLUSION: There is no difference in effects on local advanced nasopharyngeal carcinoma between docetaxel and PF regimen, and 1 year disease progress-free survival rates of them are compared, while the former have a better tolerance to be a suitable treatment for local advanced nasopharyngeal carcinoma.
［key words］Docetaxel; Nasopharyngeal carcinoma; radiotherapy
鼻咽癌是我国，尤其是南方最常见的肿瘤之一。经典的顺铂(DDP)联合5-氟尿嘧啶( 5-FU) ( PF) 方案是鼻咽癌患者的标准化疗方案, 但由于其毒性反应大, 在同期化疗中应用受到限制。我科于2003年8月至2007年1月采用多西他赛单药联合放疗与PF方案联和放疗作比较，就患者的反应率、毒副反应和耐受性, 探讨提高局部晚期鼻咽癌疗效的新方案。
1 资料与方法
1.1 临床资料
全部47例初治鼻咽癌患者，均有病诊断，为非角化癌或未分化癌（WHO分型）。临床分期为Ⅲ ～Ⅳ a，年龄20-65岁。无化疗、放疗禁忌症，Karnofsky (KPS) 评分≥80 分WBC≥4 ×109 /L, Hb ≥110g/L, 血小板≥100×109 /L, 肝肾功能正常，心电图无明显异常。将47例患者采用随机数字法分为单药多西他赛联合放疗组（治疗组）24例，顺铂加5-氟尿嘧啶联合放疗组（对照组）23例，两组中位年龄分别为45岁和43岁，中位KPS均为80分。两组基本资料见表1，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。
表1 两组患者基本资料
项目 TXT组 PF组 P值
性别
男 19 17
女 5 6 <0.05
分期
Ⅲ 18 16
Ⅳ 6 7 <0.05
T分期
T1 2 1
T2 5 5
T3 14 15
T4 3 2 <0.05
N分期
N0 1 2
N1 7 5
N2 14 15
N3 2 1 <0.05
1.2 治疗方法
1.2.1 放疗方法
两组放射治疗方法一致, 所有病例均经同一专家组讨论制定放疗计划, 采用常规CT-simulation ( CT-sim) 设计的标准治疗, 热塑面罩泡沫枕体位固定。使用西门子直线加速器放疗。常规分割方式连续放疗, 每次2.0 Gy, 每天1 次, 每周5 次。放射源选用6 MV 高能光子线与9～12 MeV 线。照射范围包括鼻咽、颅底和颈部, 先采用面颈联合对穿野放疗至18 次共36 Gy 后, 使用小面颈联合野加后颈电子线野或面颈分野放疗至25 次共50 Gy,再根据个体病情, 对鼻咽病灶、颈部淋巴结继续加量照射至33～38 次共66～76 Gy; 小部分早期病例放疗32～35 次共64～70 Gy 后, 采用后装加量2～3次共10～15 Gy, 后装加量会在1.0～1.5 周内完成。
1.2.2 化疗方法
治疗组：多西他赛（江苏恒瑞提供）35 mg/m2,静脉滴注，于放疗前给药，1次/周，连续7-8周，直至放疗结束，在多西他赛使用头一天开始口服地塞米松7.5mg q12h，持续三天，以预防多西他赛 可能引起的血管水肿反应。对照组: 顺铂30 mg/m2,静脉滴注，第1-3天, 同时予水化; 5-氟尿嘧啶 500mg/m2, 静脉滴注, 第1～5 天，放疗的第1、5 周给药。
1.3 疗效及不良反应评价
近期疗效采用2003 年WHO 实体瘤疗效评价标准分为完全缓解( complete remission, CR) 、部分缓解( partialremission, PR) 、稳定( stable disease, SD) 和PD。生存率采用1年内无疾病进展生存率（PFS）。毒副反应评价采用WHO1991 年统一标准,放疗引起的放射性皮炎、口腔咽喉急性粘膜炎按RTOG 标准评价。
1.4 统计学方法
研究采用“自愿治疗”原则, 采用 X2 检验比较两组间治疗后治疗反应和毒性反应，并经过SPSS10.0 软件包完成, 生存率分析采用Kaplan-Meier、Log- Rank 法， P<0.05 认为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
放疗结束3 个月后根据患者鼻咽CT/MR 及颈部彩超检验来确定鼻咽原发灶及颈部淋巴结消退情况, 见表2。
表2 两组患者鼻咽肿瘤及颈部淋巴结消退情况例
组别 例数 鼻咽原发灶 颈部淋巴结
CR PR CR PR
治疗组 24 19 5 17 7
对照组 23 20 3 19 4
两组经X2 检验无显著性差异P>0.05
2.2 一年内无疾病进展率（PFS）比较
两组患者均随访1 年以上, 无失访病例, 随访率100%。治疗组1 年累积复发率12.5%( 3 /24) , 1 年累积远处转移率为16.7%( 4 /24) , 对照组分别为8.7%( 2 /23) 、13.0%( 3 /23) ; 治疗组1 年PFS为70.8%( 17 /24) ，对照组为78.3%( 18 /23) 。上述指标两组经统计学处理提示无显著性差异( P>0.05) 。
两组常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、口腔粘膜炎和皮肤反应（见表3）。组中白细胞减少高于对照组（P<0.05）有统计学差异，其中Ⅱ度白细胞减少5例占20.41%。Ⅲ度白细胞减少2例占8.3%，Ⅳ度白细胞减少1例占4.2%，均接受抗生素治疗或预防治疗，一例因粒细胞减少伴发热，需延长放疗4 天，通过G-CSF支持治疗后, 中性粒细胞恢复正常的平均时间为4.9 天( 3～7天)； 对照组主要的不良反应为胃肠道毒性及口腔粘膜反应，明显高于治疗组（P<0.05）有统计学差异，其中2例因严重口腔黏膜反应推迟治疗一周；两组皮肤反应相当（P>0.05）无统计学差异。治疗结束时体重下降≥5%者治疗组为8.3%( 2 /24) , 对照组为30.4%( 7 /23) 。
表2 两组患者不良反应发生情况 例
组别 不良反应 0级 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 P值
治疗组 恶心呕吐 17 5 2 0 0
对照组 0 6 14 3 0 <0.05
治疗组 白细胞下降 7 9 5 2 1
对照组 13 6 3 1 0 <0.05
治疗组 口腔黏膜反应 10 7 5 2 0
对照组 0 5 8 9 1 <0.05
治疗组 皮肤反应 0 7 16 1 0
对照组 0 4 17 2 0 >0.05
3 讨论
局部晚期鼻咽癌单纯放疗的疗效欠佳。目前国内外大量的前瞻性随机对照研究表明, 同期放、化疗的综合模式是局部晚期头颈癌最佳治疗手段【1-3】。PF 方案是鼻咽癌化疗最常使用的两药联合方案, 虽DDP+5-FU 为基础的化疗方案反应率为66%～78%【4、5】 , 但同时带来较大的毒副反应。 由于5-FU 的粘膜毒性严重,再加上化疗的骨髓抑制, 常难以按计划完成放化疗, 即使用作辅助化疗, 患者的依从性也很差【4-6】。香港、和国外的研究其同期放化疗的药物选择以含顺铂为主,患者的胃肠道反应大,骨髓抑制较重,放疗毒性反应增加,耐受性差【7-9】。这要求我们寻找一种新的治疗方案, 在提高耐受性的同时保证有效率。
紫杉类药物( 泰素与泰素帝) 是近年来出现的新药, 对多种实体瘤具有良好治疗效果【10】 ，并且对顺铂耐药的细胞株无交叉耐药【10、11】.多西他赛（奥名润）为国产半合成紫杉类抗癌药，是一种作用域细胞周期M期的植物类抗肿瘤药物，通过促进小管聚合成稳定的微管，并抑制其解聚，从而妨碍与有丝分裂和其他重要细胞功能有关的微管重组，发挥其抗肿瘤作用。国内外头颈鳞癌的Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果证实两药联合应用有效率高, 毒副反应能耐受【12-14】 , 但在鼻咽癌应用方面探讨较少。本组资料中紫杉类药物治疗头颈部肿瘤的临床经验，将单药多西他赛用于局部晚期鼻咽癌,以期为临床治疗带来新的选择。
在本组资料中, 与传统PF 方案化疗同步放疗治疗局部晚期鼻咽癌相比, 不管是近期的局控率（CR+PR）还是一年内无疾病进展率（PFS）, 单药多西他赛每周方案均取得与PF 方案相一致的效果( P>0.05)，虽治疗组引起的中性粒细胞减少发生率高，与对照组比较存在统计学差异，但经G-CSF处理后回升较快，及时处理不会延迟或中断治疗。PF 方案则不同, 虽然Ⅲ度以上中性粒细胞减少发生率低, 但经处理后回升较慢, 导致治疗延长或中断治疗,相关已有证实【4-6】。非血液毒性方面， 除脱发外，治疗组不良反应较对照组明显轻微，恶心、呕吐、口腔粘膜炎方面对照组的发生率及程度均显著高于治疗组( P<0.05)，对照组PF 方案的胃肠道反应以顺铂的强致呕作用， 加上5-FU 的粘膜毒性作用， 如再与放疗联合，患者多明显感到主观不适，对后期治疗的完成造成影响。。治疗结束时体重下降≥5%者治疗组为8.3%( 2 /24) ， 对照组为30.4%( 7 /23) ， 两组比较差异有显著性( P<0.05) ， 分析原因考虑对照组严重的恶心、呕吐及急性口腔粘膜炎影响患者进食。本组资料表明, 放疗同期紫杉醇每周化疗治疗局部晚期鼻咽癌疗效确切,不良反应轻微, 患者的耐受性好, 带来长期生存收益的可能，值得扩大病例进一步研究。
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