外放疗同步FOLFOX-4方案化疗治疗中晚期食管癌临床观察
【关键词】 食管癌
食管癌在我国属高发肿瘤，河南省林县35～64岁男性发病率高达478.87/10万，是世界高发地区之一［1］。据1990年统计，我国食管癌死亡率9.70/10万，位于恶性肿瘤死亡率第四位［1］，由于食管癌早期症状隐匿，就诊时约有50%的患者已发生转移，还有部分病变位于食管上段，手术困难。为此我科2004年3月～2006年10月对失去手术机会或不愿手术的中晚期食管癌患者采用外放疗同步FOLFOX-4方案化疗30例，取得了较好效果，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全组30例均为初治患者，男21例，女9例，年龄46～78岁，中位年龄62岁，上段9例，中段15例，下段6例。全组病例均经胃镜活检证实为食管鳞癌，根据国际抗癌联盟（UICC）对食管癌的TNM分期，Ⅲ期23例，Ⅳ期7例，肝转移4例，淋巴结转移25例，肺转移1例。所有患者肝肾功能、外周血象、心电图正常，无外周感觉神经病变，治疗前KPS评分70分以上，预计生存3个月以上并有可观察指标，有可测量的临床病灶和X线观察指标，可以评价近期疗效。
1.2 治疗方法 放疗：据CT及钡餐造影在模拟机下定位，确定照射野左右界和上下界，上下缘分别外入3～4 cm，照射野6 cm×8 cm×（13～17）cm。采用60Co体外照射，均采用常规分割照射，先前后两野对穿照射，2 Gy/次，5次/周，肿瘤量达40 Gy后避开脊髓成角照射，总肿瘤照射剂量DT 65 Gy。化疗：自放疗之日起即给予化疗：奥沙利铂（L-OHP，商品名：艾恒，江苏恒瑞制药产品）130 mg/m2，静脉滴注，2 h，d1；醛氢叶酸钙（吉林省一心制药有限公司产品）200 mg/m2，静脉滴注，2 h，d1～2；5-FU（上海旭东海普药业有限公司产品）400 mg/m2，静脉注射，5-FU 600 mg/m2，持续静脉滴注，22 h，d1～2，4周为1个周期，至少2个周期。使用L-OHP前予以昂丹司琼、胃复安、地塞米松预防恶心、呕吐，并嘱患者避免接触或进食生冷食物、水，避免接触金属及冷空气，以免激发L-OHP的神经毒性。放化疗结束后1个月根据治疗前后食管钡餐造影、血常规、肝肾功能、消化道症状、神经系统症状等评价近期疗效和不良反应。
1.3 疗效及不良反应评价标准 客观疗效按WHO统一评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和进展（PD），以CR+PR为有效率。不良反应按WHO抗癌药物毒性表现与分级标准分为0～Ⅳ度［1］。
1.4 神经毒性评定标准 按L-OHP专用神经毒性分级标准分为3级进行评估。Ⅰ级：短期的感觉异常或感觉迟钝；Ⅱ级：感觉异常/感觉迟钝持续在整个治疗过程中；Ⅲ级：感觉异常/感觉迟钝导致功能障碍。
2 结果
2.1 近期疗效 30例患者中，CR 24例（80%），PR 4例（13.3%），NC 1例（3.3%），PD 1例（3.3%），有效率（CR+PD）为93.3%。本组患者放化疗前因本病所致的进食梗阻、胸骨后疼痛、纳差等症状均有不同程度好转，见表1。
2.2 不良反应 主要不良反应：（1）骨髓抑制，以白细胞下降为主，发生率为86.7%，主要以Ⅰ～Ⅱ度为主。（2）末梢神经毒性，常见为指趾麻木，都为可逆性，以Ⅰ级为主，化疗间歇期可完全缓解。（3）消化道反应，恶心、呕吐、腹泻，发生率为80%，主要以Ⅰ～Ⅱ度为主，经对症处理后好转。（4）放射性食管炎、放射性气管炎，发生率分别为66.7%、46.7%，均以Ⅰ～Ⅱ度为主，经对症等治疗后均能耐受并完成治疗。其他血红蛋白减少、血小板减少、口腔炎等不良反应均较轻微。全组无化疗相关性死亡，见表2。表1 外放疗同步FOLFOX-4方案化疗治疗中晚期食管癌的近期疗效表2 外放疗同步FOLFOX-4方案化疗治疗中晚期食管癌的近期疗效
3 讨论
食管癌早期患者以手术为主，对于失去手术机会或不愿手术的中晚期食管癌患者放射治疗是主要方法之一，但多年临床研究显示单纯放疗失败率高，达80%，其失败主要原因是局部未控和复发，其次为远处转移［2］。化疗、放疗可通过不同作用机制对肿瘤细胞的杀伤具有增敏和互补作用，采用放疗联合化疗能够明显提高局部控制率，延缓复发和转移，其疗效明显优于单纯放疗。近几年随着人们对肿瘤认识的进一步提高，一些新的化疗药物、化疗方案逐渐应用于食管癌的治疗当中，如紫杉醇、奈达铂、健择等。L-OHP是新型第三代铂类化疗药，它以DNA为作用靶点，机制与顺铂（PDD）相同，通过铂化DNA化合物而抑制DNA的合成和修复，使DNA损伤，而其与DNA的结合速率比PDD快10倍。奥沙利铂比顺铂有更广谱的抗癌活性，且与顺铂无交叉耐药［3］。5-FU为嘧啶类抗代谢药，广谱抗癌药物，主要抑制S期细胞，能阻止嘧啶类核苷酸的形成，在体内经代谢产生两种活化代谢产物，分别阻断DNA与RNA的形成。它与奥沙利铂联合应用具有互补作用，增强抗癌效果。由于5-FU的半衰期比较短，为周期特异性药物，所以笔者采用中心静脉持续给药48 h，这样能持续维持恒定的血药浓度，对嘧啶核苷酸合成酶的抑制时间延长，有利于发挥较强的抗癌作用。亚叶酸钙（CF）是叶酸还原型的衍生物，直接提供叶酸的活化形式，可以解救过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，与5-FU联合应用，可以提高其疗效，延长患者存活期，从而提高5-FU的抗癌活性。所以常将它们组合用于多种肿瘤的化疗。目前，FOLFOX-4方案已作为大肠癌辅助化疗新标准，在胃癌中疗效也得到了广泛的肯定，但用于食管癌的辅助治疗的报道较少。国外Khushalani等报道38例初治患者使用L-OHP联合5-FU放化疗，结果在第一周期治疗结束有29例（81%）食管肿瘤消失，13例患者可以进一步手术以切除肿瘤，其中5例（38%）显示病理完全缓解［4］。Sumpter等也进行了一项随机研究，观察L-OHP联合5-FU治疗晚期食管癌，显示该联合方案对Ⅱ、Ⅳ期食管癌疗效佳且耐受性好［5］。国内吴鹤等使用放疗同期结合L-OHP、5-FU、CF联合化疗治疗114例食管癌，放疗结束时吞咽困难明显改善，近期有效率达96.49%，且随访发现1、2、3、4年生存率明显高于单纯放疗［6］。本研究采用FOLFOX-4方案同步放疗治疗中晚期食管癌近期疗效较高，有效率达93.3%（CR 25% PR 50%），与吴鹤等［6］报道接近，提示FOLFOX-4方案对食管癌具有较高的抗瘤活性。不良反应多表现为Ⅰ～Ⅱ级外周神经毒性、消化道反应及血液毒性，未出现Ⅳ度不良反应，无肝肾毒性，无治疗相关性死亡发生。末梢神经毒性为L-OHP的特殊毒性反应，主要表现为感觉异常和肢端麻木。其特点为：（1）有剂量蓄积作用；（2）可逆性，在治疗期间症状会逐渐消失；（3）寒冷会诱发或加重神经毒性。本研究的末梢神经毒性发生率亦较高（73.3%），国内姜红［7］、王伟［8］分别报道神经毒性发生率为84%（26/31）、69.4%（25/36）。目前常用的治疗晚期食管癌的化疗方案为顺铂+5-FU，有效率约25%～33%，但不良反应大，使用不方便，缓解期短，L-OHP优于顺铂的特点之一为其无明显肾毒性，血液系统及消化道系统毒性亦较轻，虽然神经毒性发生率较高，但通常较轻，患者能耐受，一般剂量下均可恢复。综上所述，放疗同步FOLFOX-4方案是治疗中晚期食管癌的有效方法，其不良反应低于目前推荐的以铂类为基础的一线化疗方案。因此，该方案治疗中晚期食管癌安全有效，值得临床进一步推广试用。
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1 汤钊猷，朱世能，曹世龙，等.肿瘤学.上海：上海医科大学出版社，1994，543.
2 于甬华，陈延条，于金明.298例中期食管癌单纯放疗结果分析.中华放射肿瘤学杂志，1997，6（4）：247.
3 林万陪.奥沙利铂的药物应用及临床应用.肿瘤临床，2002，27（11）：872.
4 Khushalani NI，Leichman CG，Proulx G，et al.Oxaliplatin in combination with protracted-infusion fluorouracil and tadiation:report of a clinical trial for patients with esophagelcancer.J Clin Oncol，2002，20（12）:2844-2850.
5 Sumpter KA，Harper Wynne C，Cuninggham D，et al.Randomised，multicenter phase Ⅲ study omparing capecitabine with fluoouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced esophagogastric canter:confirmation of dose escalation.Proc Am Soc Clin Oncol，2003，22:257.
6 吴鹤，王晓燕.放疗同期结合奥沙利铂为主的联合化疗治疗食管癌远期疗效评价.中华临床新医学，2005，5（3）：199-200.
7 姜红，陆长虹，王理伟，等.奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、醛氢叶酸钙治疗晚期食管癌.医学临床研究，2006，23（5）：679-681.
8 王伟，任翼，于占武，等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗中晚期食管癌临床观察.辽宁中医学院学报，2006，8（3）：61-62.
