国产吡格列酮对2型糖尿病患者治疗前后血清脂联素水平的变化及其与胰岛素抵抗的关系

【关键词】  胰岛素

    ［Abstract］  Objective  The change in serum adiponectin level after 12-weeks adjunctive therapy of pioglitazone in type 2 diabetic patients inadequately controlled by conventional medicines was observed and the relation between adiponectin and insulin resistance was analysed.Methods  All patients enrolled were allocated to two groups randomly,the control group（treated with pioglitazone）and the treatment group.The test lasted 12 weeks.The control group oral pioglitazone 2 bablets（30 mg）before breakfast on the basis of routine therapy.Before and after the test, the blood pressure,height,weight,blood sugar before and after meal,insulin,HbA1c,adiponectin and the situation of facial and lower extremity edema should be observed.With the BMI should be calculated also.Results  The results showed that pioglitazone significantly increased circulating adiponectin level and obviously decreased insulin resistahce index after therapy for 12 weeks in type 2 diabetic patients.Conclusion  Negative correlation between adiponectin（APN）and insulin resistance（IR）.

    ［Key words］  diabetes mellitus，type 2；adiponectin；insulin resistance；pioglitazone

    胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病（T2DM）发病、病情进展出现诸多代谢异常：如糖、脂肪代谢异常的主要原因。脂联素是一种由脂肪细胞分泌的脂肪因子，是唯一一种脂肪组织容量增大时其血浆浓度反而下降的脂肪细胞特异性因子，其血清浓度与胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖症、动脉硬化等发病有关［1，2］。吡格列酮是过氧化物酶体增殖物受体（PPARr）的选择性激动剂。本研究观察2型糖尿病患者在应用常规药物基础上加用吡格列酮12周治疗前后血清脂联素水平的变化及其与胰岛素抵抗的关系。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  100例入选对象来自我院门诊和住院的糖尿患者，均符合1999年WHO的T2DM的诊断标准。年龄30～75岁，严格糖尿病饮食，在合理运动基础上，服用磺酰脲类药物剂量稳定2个月以上，空腹血糖维持在7.5～11.2 mmol/L。无糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变，无冠心病及心电图异常征象，无脑血管病，无其他内分泌疾病，无肝、肾功能异常。

    1.2  方法  机随机分组，分为对照组即常规治疗组（磺脲类或磺脲类+双胍类）及治疗组即吡格列酮治疗组（常规治疗+吡格列酮）。本次临床试验得到国家食品药品监督管理局批准（批准文号：2002HL0285）。患者在入选前都必须通过详细的病史、体格检查及实验室检查。

    1.2.1  治疗方法  所有符合入选条件的患者随机被分入吡格列酮组（深圳海王药业有限公司生产，规格：15 mg/片）或常规治疗组，试验历时12周。吡格列酮治疗组在常规治疗的基础上，于每日早餐前口服吡格列酮2片（30 mg）。

    1.2.2  观察指标及检测方法  全部对象试验前后测量血压、身高、体重、空腹及餐后血糖、胰岛素及HbA1c、血浆脂联素，了解颜面及下肢水肿情况，计算体重指数（BMI）。血糖采用葡萄糖氧化酶法，血脂采用酶法，BMI=体重（kg）/［身高（m）］2，BP由专人用台式水银柱血压计在患者静息状态下测定，取两次测定的平均值；HbA1c用HPLC法，采用伯乐公司的Variant测定仪及试剂，血清胰岛素采用化学发光法，试剂盒为DPC药盒。脂联素测定采用酶联免疫吸附双抗凝夹心法定量测定（由美国TPI公司提供）；胰岛素抵抗的评价方法：采用稳定模式评估法（HOMA）中的HOMA-IR公式来评价IR的程度，即HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5。

    1.2.3  统计学分析  应用SPSS 10.0软件，计量资料以均数±标准差（x±s）描述，INS和HOMA-IR计算时取对数转为正态分布后进行分析，采用配对资料t检验，方差分析和秩和检验，P<0.05为有统计学意义。

    2  结果

    2.1  一般情况分析  两组患者治疗前一般情况比较见表1。性别、年龄、病程、体重指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（2hPG）、空腹胰岛素（FINS）、餐后胰岛素（PINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标，经统计学处理，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

    2.2  治疗前后两组血糖及HbA1c水平比较  见表2。治疗后吡格列酮组FPG和2hPG、HbA1c均降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01），而对照组FPG，2hPG及HbA1c治疗前后比较差异无统计学意义。两组治疗12周，组间比较FPG、2hPG、HbA1c，差异均有统计学意义（P<0.01）。

    2.3  治疗前后两组血清脂联系水平变化  见表3。治疗组血清脂联素水平在12周治疗后明显升高（P<0.01），而对照组血清脂联素水平在12周治疗后无改变。两组于治疗12周后组间比较血清脂联素水平差异有统计学意义（P<0.01）。

    2.4  前后两组血清胰岛素，HOMA-IR变化  见表4。结果显示治疗组于12周治疗后FINS及HOMA-IR较治疗前减低，差异有统计学意义（P<0.05或P<0.01）；PINS在治疗后有下降趋势，但无明显差异；对照组于治疗12周后FINS有变化，但HOMA-IR无明显改变，两组治疗12周后组间比较FINS、HOMA-IR差异均有统计学意义（P<0.01）。表1  两组糖尿病患者治疗前情况比较表2  两组患者治疗前后FPG、2hPG、HbA1c比较 注：两组治疗前后比较，经t检验，P<0.05，*P<0.01；两组治疗后组间比较，经t检验，P<0.05，△P<0.01表3  两组患者治疗前后血浆脂联素水平比较注；两组治疗前后比较，经t检验，P<0.05，*P<0.01；两组治疗后组间比较，经t检验，P<0.05，△P<0.01表4  治疗后两组患者FINS、PINS、HOMA-IR比较注：两组治疗前后比较，经t检验，P<0.05，*P<0.01；两组治疗后组间比较，经t检验，P<0.05，△P<0.01

    3  讨论

众所周知，过氧化物酶体增生物激活型受体最常见的亚型γ基因可能通过调节脂毒性、脂肪细胞因子表达等影响T2DM发病。药研究提示TZD类药物通过促进脂肪、肌细胞内PPARr的活性，改善胰岛素的敏感性，增加糖原合成和葡萄糖的利用，从而降低血糖，并维持此降糖效果。本研究采用在常规治疗基础上加服盐酸吡格列酮30 mg/d的治疗方式，服药12周能显著降低血糖和HbA1c，提示吡格列酮确实能长期控制血糖。而空腹胰岛素水平亦显著下降，经HOMA-IR公式评价IR程度，其IR显著降低，提示盐酸吡格列酮的治疗不仅降低血糖也使胰岛素敏感性增高，原因是这类药物治疗后，葡萄糖诱导的高频胰岛素脉冲式分泌得到改善，有利于胰岛素发挥作用。脂联素是脂肪细胞来源的血浆蛋白，有很多代谢方面的作用，低血清脂联素水平与IR程度及糖尿病的病理、生理、相平行［3］。相关实验结果［4，5］提示低血清脂联素水平在T2DM的IR病理生理过程中具有重要作用，推测其原因有：（1）脂联素通过增加骨骼肌脂肪酸的氧化，抑制肝糖异生输出，改善糖代谢，增加胰岛素敏感性；（2）通过抑制TNF-α作用，而影响胰岛素信号传导通路。肥胖和T2DM患者处于低血清脂联素水平，减肥之后，血清脂联素水平升高［6，7］；本文资料T2DM患者经吡格列酮治疗12周后，在体重没有明显改变的情况下，血糖水平下降，胰岛素敏感性增加，血浆脂联素水平较治疗前上升，提示IR的改善可增加脂联素的水平，血清脂联素与IR是负相关。这与王遂军等［8］报道的HOMA-IR是血清脂联素的独立相关因素，表现为两者之间的负性影响结果一致。PPARr是脂肪细胞分化和多种脂肪细胞基因转录的主要调控因子，TZD类药物是PPARr特异性激动剂，可以显著提高脂联素基因前导区的活性，增加分化的3T3-L1脂肪细胞脂联素表达，并可增加T2DM人血浆脂联素的mRNA的表达水平。另外，TZD类药物可促进脂肪细胞的分化和脂肪细胞数量增加，从另一方面促进脂联素的转录，而且还可能通过影响血浆肿瘤坏死因子、Ⅰ 型纤溶酶原激活物抑制剂等影响脂联素的表达，从而升高血清脂联素水平。

【】
  1 Quchi N，Kihara S，Funahashi T，et al.Obesity，adiponectin and vascular inflammatory disease.Curr Opin Lipidol，2003，14（6）:561-566.

2 Zietz B，Herfarth H，Panl G，et al.Adiponectin represents an independent cardiovascular risk factor predicting serum HDL-cholesterol levels in type 2 diabetes.FBES Lett，2003，545:102-104.

3 Hotta K，Fundahashi T，Bodkin NL，et al.Circulating concentratins of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the prognession type 2 diahetes in rhesus monkeys.Diabetes，2001，50:1126-1133.

4 Yamauchi T，Kamon J，Waki H，et al.The fat derived hormone adiponectin reserses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity.Nat Med，2001，7:941-946.

5 Berg AH，Combs TP，Du X，et al.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action.Nat Med，2001，7:947-953.

6 Hotta K，Funahashi T，Arita Y，et al.Plasma concentration，of a novel adipose specific protein adiponectin in type 2 diabetic patients.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20:1595-1599.

7 Arita Y，Kihara S，Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of an adiposespecific porotein，adiponectin in obsity.Biochem Biophys Res sepecific protein，adiponectin，in obesity.Biochem Biophys Res Commun，1999，257:79-83.

8 王遂军，贾伟平，包玉清，等.血清脂联素与肥胖的关系.中华内分泌代谢杂志，2005，21（1）：36-38.